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一个国际医学专家小组合作进行了文献综述，以制定诊断和管理 X 连锁肾上腺脑白质营养不良的建议。

根据 9 月 29 日在线发表在神经病学.

ALD 是一种遗传性进行性代谢疾病，可产生致命的神经系统后果，其特征是大脑和脊髓白质中长链脂肪酸的积聚，导致神经细胞周围的保护性髓鞘受损.

由儿科神经科医生、内分泌科医生、代谢专家、干细胞移植专家、放射科医生和实验室科学家组成的国际小组基于对 132 篇相关文章的文献回顾和向专家提出的两轮关于 ALD 诊断的问题，制定了 ALD 的建议、临床监测和治疗。30位特邀专家中的28位参加了第一轮问卷调查，随后 26 人参加了第二轮问卷调查，20 人参加了共识会议。

所有 28 位专家都同意这些建议的最终版本，该版本从四项关于诊断 ALD 的一般性建议开始，包括 39 个特定领域的共识。

共同作者、儿科神经病学家、医学博士 Marc Engelen 说，美国扩大了新生儿 X-ALD 筛查，并通过全基因组测序改进了基因筛查，这有助于确定越来越多的 X-ALD 症状前患者。在阿姆斯特丹大学医学中心。

“随着新生儿筛查发现更多 ALD 病例，医生将面临最佳随访决定，以及当症状出现时的治疗选择，”他说。

Engelen 博士告诉《今日神经病学》，ALD 是其他罕见疾病的典型特征，其中来自大型前瞻性随访研究和随机临床试验的数据不足以为临床决策提供信息。他说，由三个 ALD 卓越中心——阿姆斯特丹大学医学中心、马萨诸塞州总医院和肯尼迪克里格研究所——的专家制定的新建议将有助于指导未来的研究并为临床医生和患者等提供实用建议。他们应该期待。”

更多关于 ALD

出生时患有 X 连锁基因缺陷的婴儿发育正常，一开始没有任何症状，但到儿童早期到中期，三分之一的男孩会出现脑髓磷脂的进行性丧失。他们会出现注意力问题和性格变化，但会迅速发展为言语和步态困难。随着时间的推移，这些孩子不能走路或说话，并且可能会出现许多其他症状，包括视觉处理问题、癫痫发作和痴呆。

出生时，每 15,000 名男孩和女孩中就有 1 名患有 ALD，男孩有发展的风险共识文件指出，这是一种严重的疾病。该疾病是由 ABCD1 基因的变异引起的，该基因通常会产生一种参与分解超长链脂肪酸过程的蛋白质。基因突变的检测证实了 ALD 的诊断男性和女性

。ALD 表现为三种临床综合征：影响男孩的快速进展性炎症性脑白质营养不良（称为脑性 ALD）、可能直到中年才明显的缓慢进展性脊髓神经病和原发性肾上腺功能不全。男性可能有所有三种临床症状综合征。患有 ALD 的女性通常在儿童期和青春期无症状，但在成年期，她们可能会发展为脊髓神经病。 ALD 的挑战之一是它是强该论文指出，可以预测任何人的疾病进程。

这份共识文件在 X in Neurology 上提前发表，为测试、持续监测和治疗方案提供了建议。

诊断

该文件称，脑部 MRI 白质异常的男孩和男性应考虑脑 ALD，其模式提示 ALD，伴或不伴认知和神经系统症状；对于有慢性脊髓病体征和症状（步态障碍、痉挛性截瘫、括约肌障碍）且 MRI 正常的男性和女性，应考虑 ALD 相关脊髓病；对于原发性肾上腺皮质功能不全且未检测到类固醇-21-羟化酶抗体或其他器官特异性抗体的男孩和男性，应考虑 ALD 相关的肾上腺功能不全；所有有亲属诊断为 ALD 的高危患者均应考虑 ALD。

它还指出，随着时间的推移，需要一个多学科团队来处理 ALD 的许多方面，并且应该为患者分配一名病例经理来协调护理。

“对于男性患者，应咨询神经科医生、内分泌科医生、代谢专家（成人或儿科）、儿科医生和遗传咨询师，”该论文称。 “对于女性患者，这应该是神经科医生、代谢专家和遗传咨询师。”

脑 ALD 的早期迹象包括注意力问题、学习困难、行为/心理健康问题的发作、言语和视力受损以及进行性行走和协调困难。该论文称，诊断脑 ALD 的金标准是 MRI，尽管症状可能先于 MRI 出现白质病变。

该论文建议对所有患有 ALD 的男孩和男性进行脑 ALD 筛查，即使他们没有任何症状。应在 2 岁时进行基线 MRI 扫描。在 2 至 12 岁之间，应每六个月对患者进行一次筛查。该报称，从 12 年开始，应该每年进行一次筛查。不建议女孩和女性对脑 ALD 进行常规 MRI 筛查。

该论文指出，虽然异基因造血细胞移植被认为是 ALD 的标准治疗方法并且可以阻止疾病进展，但“晚期疾病的结果很差”。

“这种变革性（基因）疗法......为早期发现脑部疾病的家庭和护理团队提供了急需的希望，而此时它是最可治疗的。”——DR. FLORIAN EICHLER

该论文还指出缺乏足够的证据来支持使用洛伦佐油，这是一种在同名电影中流行的 ALD 疾病缓解疗法。

筛查建议

“几乎所有患有 ALD 的男性和女性最终都会出现症状该论文指出，但无症状的男性和女性只应在进行其他检测的同时筛查脊髓神经病的症状和体征。建议对有症状的人进行年度随访。随访可能是该论文称，与每年一次的脑部核磁共振检查相协调，以提高便利性和依从性。脊髓神经病的治疗是支持性的，旨在减轻疼痛和痉挛。

共识文件建议对所有男孩和男性，而不是女孩和女性，定期进行肾上腺功能不全筛查在他们的整个生命中，从 6 个月开始使用清晨皮质醇和促肾上腺皮质激素测量。 d 关于治疗时间的具体建议。

作者告诫说，虽然该论文确实代表了共识，但并非小组中的每个人都同意所有观点。此外，该小组的规模有限，并未包括所有 ALD 专家。该论文称，ALD 护理的某些领域不断发展，包括脑 ALD 筛查方案和疾病的生活方式管理。

ALD 的干预措施

Florian Eichler 医学博士是马萨诸塞州总医院罕见神经疾病中心主任，也是该共识论文的合著者，他指出，在疾病显着进展之前，通常不会诊断出 ALD，这限制了可能的干预措施来减缓其进展。

他指出，在脑型 ALD 中，看起来健康且发育正常的男孩可能会突然退化和恶化。如果疾病进展不远，脑 ALD 患者可能会受益于使用匹配供体的造血干细胞移植，尽管该方法存在局限性和潜在并发症，例如植入问题和移植物抗宿主病。

Eichler 博士还指出，9 月 19 日，美国食品和药物管理局 (FDA) 批准了一种基因疗法——elivaldogene autotemcel——用于患有早期脑 ALD 的男孩（小于 18 岁）。

FDA 顾问小组在 6 月根据 2/3 期研究的数据一致批准了基因治疗，该研究发现，与造血干细胞移植相比，接受基因治疗的患者总体和无事件生存的可能性更大。

“几十年来，我们看到患有 ALD 的男孩在他们发育的黄金时期遭受了毁灭性的脑脱髓鞘。这种变革性（基因）疗法……为投资于早期发现脑部疾病的家庭和护理团队提供了急需的希望，当它是最可治疗的时候，”基因疗法临床试验的联合首席研究员 Eichler 博士说，它将由蓝鸟生物以 Skysona 的名义销售。马萨诸塞州剑桥市的 Bluebird bio 为共识文件提供了一些资金。据报道，基因疗法将耗资近 300 万美元。

专家评论

Josh Bonkowsky, MD, PhD, Bray 犹他健康大学健康和初级儿童医院儿童神经病学主席，指出关于 ALD 的信息“在过去有点分散”，因此令人印象深刻的是一大群 ALD 专家聚集在一起创建了共识文件。此外，他指出在筛查和监测患者方面缺乏统一性。

“将所有内容汇总在一起并进行总结，对于可能无法做到这一点的临床医生来说确实很有帮助。 （ALD）专家，”他说。

即使患者在出生时被诊断出患有 ALD，也可能会失去随访，从而错过了对艾迪生病和脑 ALD 可能发展的关键监测。

Bonkowsky 博士说，脑 ALD 是可以治疗的，但造血干细胞移植的问题仍然存在。移植只能帮助处于脑部疾病早期阶段的 ALD 患者，并不能预防 ALD 的其他长期并发症，例如神经病变或艾迪生病，”他指出，并补充说“目前最大的问题是一些男孩没有被及时发现以受益。”

此外，他指出，“不幸的消息是，作为一个医学界，我们在少数族裔人群中的诊断 (ALD) 工作做得很差。我们可能遗漏了大约一半我们应该在非裔美国人社区中发现的诊断和拉丁社区，”他说

。Bonkowsky 博士说，人们对 ALD 对女性的影响也被低估了，“携带者”这个词有时被错误地用来暗示女性没有症状。“对于女性和女孩来说，好的一面讨论的焦点是疾病不太严重，进展更慢，“他说，脑 ALD 的发展不是一个问题。

ALD 研究人员和临床医生 Bonkowsky 博士说，基因治疗药物的批准对于ALD 社区，因为它为符合条件的患者提供了另一种治疗选择。他指出，基因治疗的好处是一种改进，但“不是彻底改变游戏规则”，并且该治疗具有很小但特定的癌症风险。

“前体内基因疗法绝对是向前迈出的一步，尽管它具有风险和局限性，而且价格昂贵，”Bonkowsky 博士说。

匹兹堡大学儿科教授、匹兹堡 UPMC 儿童医院罕见疾病神经发育项目创始人 Maria Escolar 医学博士说，她很高兴看到一篇考虑 ALD 全程的论文，她曾被认为是两个不同的实体：一个影响儿童期，另一个影响成年期。但她对共识文件有一些疑虑，并指出为提出建议而组成的专家小组仅限于某些医疗中心，可能已经受益Escolar

博士表示，随着移植的长期结果和基因治疗药物等新疗法的上线，如何最好地监测和护理 ALD 患者的总体情况将继续完善。她说，通过新生儿筛查进行早期诊断可能会产生很大的不同。

“没有人做过前瞻性研究来了解孩子会发生什么。”

通过新生儿筛查发现的人，”她说。