引言

多囊肝病 (PLD) 是一种罕见且使人衰弱的遗传疾病，其特征是胆管异常扩张和胆管内胆管细胞发育

不良。全球 1/100,000 人，作为常染色体显性遗传多囊肾病 (ADPKD) 的肾外表现，这是最常见的遗传性肾病，影响 1/1000 人，或者更罕见的常染色体隐性遗传多囊肾病 (ARPKD)，一种疾病这在儿科人群中更为常见，患病率从 1/10,000 到 1/40,000.1-3

临床表现、治疗和预后与肝脏受累程度直接相关。尽管大多数患者无症状且不需要治疗，但在 2-5% 的病例中，该疾病表现出重要症状，呈现出广泛的严重程度

。3-7 近年来，关于 PLD 的知识大大增加，尤其是有关分子机制的知识参与肝囊肿形成和疾病治疗的药理学靶点。本综述旨在提供 PLD 的病理生理机制和临床管理的最新总结。

病理生理学

肝囊肿的发展是一个复杂的过程，涉及多种因素：基因改变、导管板畸形、纤毛功能障碍、细胞信号异常、激素和生长因子的作用、蛋白质稳态异常、液体分泌增加、纤维化、胆汁酸代谢变化、自噬增加、细胞-基质相互作用的修饰和表观遗传变化。1,8-11

遗传改变

各种基因与 PLD 的发展有关（表 1）。 PRKSCH 和 SEC63 基因是 ADPLD 的主要参与者，而 PKD1 和 PKD2 是涉及 ADPKD 的主要基因。大多数 ARPKD 病例与 PKHD1 基因突变有关。8,9 尽管 ADPLD 和 ADPKD 以显性方式遗传，但尚不清楚杂合突变如何导致疾病发展。最被接受的假设是基于 Knudson 的“两次打击”理论。32 携带种系突变（“第一次打击”）的个体易患但不会发展为 PLD；因此，影响体细胞并促进杂合性丧失的第二次突变（“第二次打击”）的发生导致多囊肝表型的表达。健康等位基因的损害，导致隐性细胞基因型，将是肝囊发生的触发因素。尽管 PLD 与显性遗传疾病有关，但似乎是隐性基因型导致胆管上皮细胞发生显着改变，从而引发 PLD.14,29,33

：表 1 PLD 发育中涉及的主要基因

导管板畸形

肝脏器官发生在胚胎发育的第 4 周从前肠内胚层开始。肝憩室形成，随后分为颅部（肝脏的前体）和尾部（胆囊的前体）。胆道树在发育的第 7 至第 8 周之间开始形成，前体细胞从肝脏（成肝细胞）向门静脉迁移。转化生长因子 β (TGF-β) 水平升高在门静脉附近表达，刺激细胞角蛋白 (CK) 8、CK18 和 CK19 阳性的成肝细胞迁移并表达 TGF-β 受体 II (TGF-βRII)。成肝细胞围绕门脉间充质形成称为导管板的初级细胞层（前胆管细胞）。随后，形成表达 TGF-βRII 的第二层肝母细胞，从而允许在两层之间形成管腔。 34-37

肝母细胞分化为胆管树细胞（胆管细胞）受 Notch、TGF 之间的相互作用调节-β 和 Wnt 信号通路、细胞外基质成分和细胞内转录因子。34,37-40 参与这一过程的主要转录因子有：造血表达的同源盒蛋白 (HHEX)、onecut 域家族成员 2 (OC2)、肝细胞核因子 6 (HNF-6)、SRY-box 转录因子 9 (SOX9) 和肝细胞核因子 1β (HNF-1β)。 Notch 通路活性的增加刺激胆管细胞转录因子（主要是 HNF-6 和 HNF-1β）的表达，并抑制肝细胞转录因子的表达。34,35,37,40,41

导管斑块重塑包括三个主要事件：前胆管细胞初级层的形成；初级胆管前细胞层成熟为胆管细胞并形成第二层前胆管细胞，随后在两层之间产生管腔；第二层前胆管细胞成熟为胆管细胞，随后形成胆管。该过程依赖于三个主要信号梯度，在门静脉附近以较高水平表达：Notch、TGF-β 和 Wnt。34、35、37

肝囊肿形成似乎与异常的导管斑块重塑过程有关，其至少三个不同的导管斑块畸形 (DPM) 起源发生：DPM 1，胆汁前体细胞分化受损； DPM 2，导管结构成熟受损；和 DPM 3，胆管的异常扩张。37,40 胆管的形成需要上皮-间质相互作用网络以及生长和转录因子的存在来控制胆管细胞的迁移、粘附和分化。异常的表达和信号特征导致重塑受损，随后导管板细胞扩张或断开，有利于胆管囊性结构的发展。 42-47 纤毛

功能障碍

初级纤毛是由基体、轴丝、纤毛质组成的非运动感觉结构, 和睫状膜。胆管细胞有一个初级纤毛，从顶膜突出进入胆管腔。初级纤毛检测胆汁成分和渗透压的变化。 48-50 肝囊发生被认为与初级纤毛敏感性的紊乱有关，这是由纤毛蛋白异常表达引起的结构和功能变化引起的.1

多囊蛋白 1 (PC1) 是 PLD 中极为重要的蛋白质。其表达或合成的改变与 PLD 的表现、进展和严重程度直接相关，因为 PC1 的减少与囊肿大小成反比。 18,51 PC1 与多囊蛋白 2 (PC2) 相互作用，形成作用于表面的功能复合物睫状膜调节细胞内钙水平。 PC1 激活刺激 PC2.13 对钙的吸收。这两种蛋白质在胆管细胞内合成后，形成 PC1-PC2 复合物。这种关联促进了复合物向初级纤毛的迁移。分离的分子可以到达细胞表面，但程度低于 PC1-PC2 复合物的形式。因此，影响 PC1-PC2 复合物形成的 PC2 合成改变可导致初级纤毛中 PC1 表达的降低。20,52

大多数参与肝囊肿形成的蛋白质位于内质网中。这些蛋白质的功能障碍会干扰其他蛋白质（包括 PC1）的合成、加工、易位、运输或表达。 PRKSCH、SEC63、SEC61B、GANAB、ALG8、ALG9 和 DNAJB11 基因的突变与初级纤毛中 PC1 水平的降低有关，这有利于 PLD 的发展。与肾上皮细胞相比，胆管细胞对 PC1 水平降低的耐受性似乎较低。在某些情况下，这可以解释为什么会在肝脏中形成囊肿，但不会在肾脏中形成。12、18、26、53、54

在初级纤毛内，物质沿轴丝的双向运输由鞭毛内运输 (IFT) 保证. IFT 有两种主要形式：鞭毛内运输复合物 B (IFT-B)，它与驱动蛋白相互作用以介导顺行鞭毛内运输，以及鞭毛内运输复合物 A (IFT-A)，它与动力蛋白相互作用以介导逆行鞭毛内运输.55,56 在患有 ADPKD 的小鼠中进行的实验研究表明，IFT-B 基因的缺失会减弱肝脏和肾脏的囊肿形成，从而降低 PLD 的严重程度，但 IFT-A 基因的缺失似乎不会呈现相同的结果，这与不足有关胆管发育、胆管纤维化、初级纤毛缩短和 Notch 信号通路增加。这些发现表明，囊性胆管细胞中 Notch 信号的增加可能是肝囊肿发生进展的一个重要因素，并且可能被视为未来的潜在治疗靶点。 55,57,58

激素和生长因子的作用

肝囊肿与胆管树无关，它们的生长取决于囊性上皮细胞产生的细胞因子和生长因子的自分泌和/或旁分泌作用。该上皮的胆管细胞表现出表型和功能特异性，例如胰岛素样生长因子 1 (IGF1)、血管内皮生长因子 (VEGF)、血管生成素 1 及其各自的受体，即 IGF1 受体 (IGF1R) 的过表达， VEGF 受体 2 (VEGFR2)，以及具有免疫球蛋白样和 EGF 样结构域 2 (TIE2) 的受体酪氨酸激酶。59,60 囊性胆管细胞异常产生生长因子的机制尚不清楚，但可能是结果细胞分化的相对缺乏或对细胞应激的必要反应。 61 一些激素也有助于在 PLD 中观察到的过度增殖表型，包括雌激素。健康的胆管细胞通常缺乏雌激素受体。相反，囊性上皮细胞表达雌激素受体α（ERα）和β（ERβ），对雌激素的增殖作用更敏感。这些激素直接或通过刺激 IGF1 合成和分泌对囊性胆管细胞发挥有丝分裂作用。59,62

细胞信号传导异常

PLD 中胆管细胞的过度增殖表型与细胞内介质浓度的变化和信号通路的功能障碍直接相关。随着环状腺苷 3',5'-一磷酸 (cAMP) 的增加和细胞内钙水平的降低，囊性生长的过程不断发展。涉及的主要信号通路是有丝分裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 信号通路。 61,63–68

在正常细胞中，有丝分裂活性由生长因子与酪氨酸激酶受体的结合控制。 MAPK 通路的顺序激活。激素（加压素、促胰液素、甲状旁腺激素和血管活性肠肽）和自体代谢物（前列腺素和腺苷）和细胞内浓度的一些离子会刺激酶腺苷酸环化酶 (AC) 将三磷酸腺苷 (ATP) 转化为 cAMP。 cAMP 的增加激活了两种细胞内介质，蛋白激酶 A (PKA) 和直接由 cAMP (EPAC) 激活的交换蛋白。在生理条件下，PKA 通过抑制细胞增殖和阻断快速加速纤维肉瘤蛋白 1 (RAF1) 的活性发挥作用，从而阻止受体介导的 MAPK 活化（图 1A）。 EPAC 活性与 cAMP 水平成正比。 EPAC 刺激细胞增殖途径，在正常条件下，确保足够的细胞更新。细胞内钙水平也受到一系列机制的调节，其中包括 PC1-PC2 复合物。充足的细胞内钙水平可确保磷脂酰肌醇 3-激酶蛋白 (PI3K) 的活性，PI3K 通过刺激蛋白激酶 B (AKT) 发挥作用。 AKT 蛋白磷酸化快速加速的 B 型纤维肉瘤 (BRAF)，使其失活。13,63,64,69–72

：图 1 PLD 中涉及的主要细胞信号通路。 (A) 肝脏中丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路的正常功能。 (B) 丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路的功能障碍和细胞内钙浓度对多囊肝病发病机制的影响。 (C)哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)功能障碍及生长因子对多囊肝病发病机制的影响。缩写：PC1，polycystin1； PC2，多囊蛋白2； Ca++，钙； BRAF，快速加速纤维肉瘤 B 型； MEK，丝裂原活化蛋白激酶； ERK，细胞外信号调节激酶； PKA，蛋白激酶 A； RAS，大鼠肉瘤蛋白； RAF1，快速加速纤维肉瘤蛋白 1； cAMP，环腺苷 3'-5'-一磷酸； EPAC，由cAMP直接激活的交换蛋白； RAP1，Ras 相关蛋白 1； PI3K，磷脂酰肌醇-3-激酶； AKT，蛋白激酶 B； AC5，腺苷酸环化酶5； AC6，腺苷酸环化酶 6； PDE1，磷酸酯酶1； PDE3，磷酸酯酶3； IGF1，胰岛素样生长因子 1； IGF1R，胰岛素样生长因子 1 受体； VEGF，血管内皮生长因子； VEGFR2，血管内皮生长因子受体 2； RHEB，Ras 同源物在大脑中富集； S6K1，核糖体蛋白 S6 激酶 beta-1； 4EBP1，真核起始因子 4E 结合蛋白 1； HIF1α，缺氧诱导因子 1-α； S6，核糖体蛋白 S6； eIF4E，真核翻译起始因子 4E。

在由 PC1 或 PC2 表达减少引起的病理状况下，细胞内钙水平降低。这种减少阻止了 PI3K 和 AKT 的活性并诱导 BRAF 活化；诱导腺苷酸环化酶 5 (AC5) 和腺苷酸环化酶 6 (AC6) 的活性，它们在足够的钙浓度下是无活性的；抑制负责 cAMP 细胞内降解的磷酸二酯酶 1 和磷酸二酯酶 3 的活性；并刺激 PKA 的有丝分裂活性。这些事件导致 cAMP 水平升高并促进细胞过度增殖。 cAMP 水平的增加会激活 PKA，在钙水平降低的情况下，PKA 会促进使用 BRAF 作为中间体的替代细胞增殖途径（图 1B）。由于 cAMP 显着增加，cAMP 通路变得过度激活，这对过度增殖状态有很大贡献。63-65,72-76

mTOR 是一种参与细胞生长和增殖过程的信号分子。在正常情况下，大多数细胞质 mTOR 受由两种蛋白质组成的蛋白质复合物的作用控制：结节性硬化症复合物蛋白 1（TSC1 或 hamartin）和结节性硬化症复合物蛋白 2（TSC2 或 tuberin）。这种复合物抑制大脑中富含的蛋白质 RAS 同源物 (Rheb) 的活性，从而阻止它激活 mTOR。包括 IGF1 在内的生长因子的过表达有助于增加囊性上皮细胞内活性 mTOR 的水平。 IGF1 刺激 AKT 蛋白的激活，从而促进块茎蛋白磷酸化和随之而来的 hamartin/块茎蛋白复合物的解离（图 1C）。抑制复合物的丢失会激活 Rheb，然后刺激并激活 mTOR。活化的 mTOR 通过刺激核糖体蛋白 S6 激酶 β 1 (S6K1)、抑制真核起始因子 4E 结合蛋白 1 (4EBP1) 和通过激活缺氧诱导因子 1-α (HIF1α) 促进 VEGF 合成来促进细胞生长和增殖。 61,77–79 一些研究表明，PC1 表达的减少还通过直接干扰 hamartin/tuberin 复合物的功能活性和/或允许激活 MEK/ERK 途径来促进 mTOR 途径的激活，通常被 PC1 抑制，导致 ERK 蛋白增加块茎蛋白磷酸化。80,81

胆汁酸代谢

的变化 胆汁酸代谢的变化也可能参与 PLD 的发展。已知胆汁酸可调节胆管细胞功能，包括细胞增殖。西班牙研究人员进行的一项研究表明，患有 PLD 的大鼠肝内胆汁酸浓度增加，尤其是细胞毒性物质，并降低了肝脏分泌的胆汁酸浓度。研酸和牛磺石胆酸也可以刺激胆管细胞增殖。83

细胞-基质相互作用

的改变 细胞-基质相互作用也参与 PLD 的进展和发展。细胞外基质（ECM）主要由蛋白质和无定形基础物质组成。 ECM 重塑过程受基质金属蛋白酶 (MMP)、金属蛋白酶抑制剂和激素的作用调节。囊性上皮细胞显示白细胞介素 6 (IL-6) 和白细胞介素 8 (IL-8) 的分泌增加。这些以自分泌/旁分泌方式起作用的细胞因子与 IL-6 受体和 CXC 趋化因子受体 1 型 (CXCR1) 相互作用，存在于囊性胆管细胞的质膜上，并诱导 MMP 过表达。这些酶重塑肝囊肿周围的 ECM，从而使其生长和扩张。雌激素还通过刺激 MMP 的表达和分泌作用于囊性胆管细胞。 9,84,85

纤维化

纤维化的特征是 ECM 蛋白（主要是胶原蛋白）在慢性细胞损伤过程中的积累。86,87 它是一种PLD 患者的常见改变。11 PLD 可通过不同方式促进肝损伤和胆管，但主要涉及的机制是：胆管异常扩张引起的胆汁淤滞，肝周围肝实质的机械压缩囊肿和与肝囊肿相关的并发症（破裂、出血和感染）。29,86-88 肝星状细胞 (HSC) 在生理条件下处于静止状态，主要与维生素 A 的储存和代谢有关，增殖率低。率，纤维化基因的适度表达，细胞因子的低分泌和缺乏收缩特性，但在细胞损伤的情况下，这些细胞被激活，假设促炎matory profile 活跃、纤维化、收缩和高增殖率。86,87

慢性炎症，产生炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子 α (TNF-α)、淋巴毒素、白细胞介素 1β (IL-1β) 和脂质过氧化产物以及受损的邻近细胞合成和释放细胞因子和生长因子，如转化生长因子 β1 (TGF-β1)、血小板衍生生长因子 (PDGF) 和内皮素 1 (ET-1)，刺激 HSCs 的活化.活化的 HSC（肌成纤维细胞）通过自分泌环维持自身的活化，包括 TGF-β1 的分泌，以及其受体的上调，尤其是血小板衍生的生长因子受体 β (PDGFR-β)。 HSCs 的增殖和成纤维活性主要分别受到 PDGF 和 TGF-β1 的刺激。活化的 HSC 的另一个特征是它们抵抗细胞凋亡的能力。在肝损伤期间，肝细胞和 HSC 表达 IGF1，这是一种重要的细胞存活因子。 TGF-β1 本身也是促进这些细胞存活的一个因素。86,87

活化的 HSC 合成纤维状胶原蛋白和其他细胞外基质蛋白，最终沉积在 Disse 空间中。这个过程可以通过 3 种机制进一步增强 HSCs 的纤维化活性。首先，纤维状胶原蛋白可以与盘状结构域受体 (DDR) 结合并激活有利于纤维发生的细胞信号通路。其次，改变的 ECM 可以作为几种生长因子（PDGF、TGF-β）的储存库，这些生长因子被释放并到达包括 HSC 在内的邻近细胞。第三，HSCs 在其表面表达几种整合素，其配体是 ECM 蛋白。这些整合素的激活调节了 HSC 的一系列极其重要的功能，例如细胞增殖、收缩、迁移和胶原蛋白合成。活化的 HSC 在肝脏炎症中也起着重要作用，因为它们能够分泌几种促炎细胞因子和趋化因子。几种血管收缩剂（ET-1、去甲肾上腺素、血管紧张素 II 和凝血酶）也在受伤的肝脏中局部产生并刺激活化的 HSC 的纤维化活性。脂肪因子也可以调节纤维发生。瘦素水平升高和/或脂联素水平降低有利于肝纤维化过程。86,87

PLD 是纤维囊性肝病谱的一部分。这组病变的特点是存在导管板畸形和肝脏中不同程度的囊肿和纤维化，除多囊肝病外，还包括先天性肝纤维化、卡罗利病和冯梅恩堡复合体或胆道错构瘤。 29

液体分泌增加

在肝囊发生中起关键作用的另一个因素是囊腔内液体分泌增加。在生理条件下，胆管细胞调节胆汁的流动性和碱度。控制此功能的主要激素是促胰液素。89,90 促胰液素是肠黏膜 S 细胞在十二指肠 pH 值降低时产生的一种激素。胆管细胞在膜的基底外侧区域具有分泌素受体。促胰液素与其受体的结合会增加细胞内 cAMP 水平并激活 PKA，这反过来又会刺激多种转运蛋白和离子通道插入胆管细胞的顶膜，包括充当氯离子通道的囊性纤维化跨膜电导调节剂 (CFTR) 、阴离子交换蛋白 2 (AE2)，作为氯化物/碳酸氢盐交换剂，以及水通道蛋白水通道 1 (AQP1)。89-92 当被激活时，CFTR 将氯化物释放到胆管腔中，然后返回到内部当碳酸氢盐通过 AE2 排出时，胆管细胞会受到影响。涉及 CFTR 和 AE2 的离子流通过 AQP1 刺激水从胆管细胞内部转移到胆管腔，从而增加胆汁流动性。 89 在 PLD 中，这些蛋白质在胆管细胞中过度表达和错误定位，从而导致增加液体分泌、胆管扩张和随之而来的囊肿扩大。93

表观遗传变化

一些研究表明，表观遗传机制也可能与肝囊肿形成有关。一些 microRNA (miRNA) 组的异常表达与囊性胆管细胞的过度增殖表型有关。特别是，在某些 PLD 病例中，miRNA-15a 似乎表达不足。 miRNA-15a 的负调控促进细胞分裂周期 25A (CDC 25A) 蛋白的过表达，从而刺激细胞增殖并加速肝囊肿的生长。94 对导管斑块形成很重要的 miRNA-30a 在囊性胆管细胞中也表达不足。 95 组蛋白去乙酰化酶 6 (HDAC6) 是一种主要位于细胞质中并参与调节各种细胞过程（包括细胞周期）的酶，它也与 PLD 发病机制有关。一些疾病携带者在囊性胆管细胞中表现出 HDAC6 的过度表达。高 HDAC6 水平促进存在于初级纤毛中的 α-微管蛋白去乙酰化，这一事件可能导致纤毛畸形和功能障碍，并通过 β-连环蛋白去乙酰化调节 Wnt 信号传导来刺激细胞增殖。 96-98 自

噬

增加

与细胞质成分的降解和循环相关的过程在 PLD 中也发生了改变。一些参与自噬机制的细胞器表现出囊性胆管细胞的变化。自噬体、溶酶体和自溶酶体在多囊肝病患者中的数量和大小均有所增加，表明溶酶体自噬途径存在重要功能障碍。囊性胆管细胞表达与自噬调节和控制相关的异常蛋白，从而促进自噬通量增加。9,99 自噬

的增加与纤毛发生受损、细胞增殖增加和肝囊发生进展直接相关。 PLD 携带者在初级纤毛区域表现出 HDAC6 的过度表达。 HDAC6 的脱乙酰酶 1 结构域 (DAC1) 也可作为泛素连接酶发挥作用，并通过泛素化初级纤毛的结构蛋白，特别是 ARL3 和 ARL13B，它们被转发到自噬体进行进一步降解。 ARL3 和 ARL13B 的消耗不仅会改变初级纤毛的形态，还会影响 G 蛋白偶联胆汁酸受体 1 (TGR5) 的纤毛位置。 TGR5 是与 cAMP 信号通路相关的受体，是初级纤毛的主要感觉/信号蛋白之一。100-103

在 PLD 中，由于 ARL3 和 ARL13B 水平降低，TGR5 在纤毛的顶端区域异常表达。初级纤毛及其活化促进细胞内 cAMP 水平的增加，这一事件有利于囊性胆管细胞的细胞增殖，从而促进肝囊肿形成。甲氟喹和维替泊芬对自噬的药理抑制作用可恢复 ARL3 和 ARL13B 的水平并恢复 TGR5 的正确定位，从而减少肝囊肿形成。因此，抑制自噬通路成为控制 PLD 的一种有趣的治疗策略。100,104

异常蛋白质稳态

大多数参与 PLD 的基因编码位于内质网 (ER) 中的蛋白质。这些蛋白质在内质网中在调节蛋白质合成、折叠、运输和降解中发挥重要作用。 PLD 患者的蛋白质组学特征发生了改变，主要与蛋白质稳态有关。 Proteostasis 紊乱导致异常蛋白质的积累和随之而来的 ER 应激，触发 3 种适应性机制：未折叠蛋白质反应 (UPR) 的激活、ER 管腔扩张和泛素-蛋白酶体系统 (UPS) 的过度激活。当 ER 应激水平较低时，适应性机制能够恢复蛋白质稳态并减轻应激，从而增强囊性胆管细胞的存活和增殖。然而，在慢性和高压力条件下，适应性机制无法恢复蛋白质稳态，并且囊性胆管细胞被诱导细胞死亡。使用 ER 应激抑制剂，特别是 4-苯基丁酸 (4-PBA)，有助于恢复蛋白质稳态，从而延缓 PLD 的进展。10 因此，蛋白质稳态的恢复，随之而来的是 RE 的压力降低，代表了治疗 PLD 的有前景的策略。

涉及肝囊肿发生的其他机制

最近发现，止血系统的几种蛋白质在 PLD 中上调。在存在组织和血管损伤的情况下，凝血级联反应被激活，最终导致纤维蛋白原酶促转化为纤维蛋白，后者在纤维蛋白溶解过程中被纤溶酶进一步降解。最近一项基于定量蛋白质组学的研究显示，PLD 动物中纤维蛋白原复合物的几种蛋白质过表达，包括血清淀粉样蛋白 P 成分 (SAMP)、纤维蛋白原 β 链 (FIBB)、纤维蛋白原 α 链 (FIBA) 和纤维蛋白原 γ 链(FGG).105 众所周知，纤维蛋白原与间质胶原的分布和肝脏中纤维化病变的形成有关。106 还观察到膜联蛋白 A2 (ANXA2) 水平升高，这是一种与多种细胞功能相关的蛋白质，包括纤溶、炎症调节和组织修复。 ANXA2 的功能障碍与 ECM 重塑和肝纤维化的变化有关。105,107-109 鉴于上述情况，纤维蛋白原复合物被确定为参与 PLD 进展的可能因素，并作为未来可能的治疗靶点。

临床表现

大约 95-98% 的 PLD 病例在临床上无症状，但一小部分会出现致残症状并显着降低生活质量。7,110-112 囊肿的数量、大小、位置和分布决定了症状的范围，大多数与肝肿大造成的占位效应或压迫有关。113 腹胀通常发生在有明显肝肿大的患者身上。 Glisson 囊的张力增加会导致腹痛。在胃和/或十二指肠受压的情况下，可以观察到早饱、餐后饱胀、胃食管反流和消化不耐受的症状。这些症状可能会导致患者限制进餐次数，从而导致体重减轻和严重的营养不良。营养不良的诊断通常较晚，因为腹胀和肝脏重量增加部分掩盖了体重的减轻。肝穹窿区域的囊肿可促进膈肌抬高，因此限制胸廓扩张与呼吸困难症状直接相关。 16,112,114-116 此外，一些患者报告腰痛，这可能与邻近结构受压有关.110 有表现症状的患者的生活质量有显着损害。腹部体积的逐渐增加会影响身体形象并限制简单任务的执行，例如涉及躯干屈曲的活动，这会显着影响这些人的自尊。

4,117 肝囊肿可能会压迫重要的血管结构，但很少会导致显着的临床和血流动力学变化。115,118–120 肝门区域囊肿的生长可能压迫门静脉，导致门静脉高压症 (PH)。 PH 的继发并发症由严重的肝纤维化引起，包括脾肿大、腹水、静脉曲张出血和脑病，但很少发生肝硬化。 121-125 经常发生下腔静脉受压，但在大多数情况下，没有血流动力学影响。115,119,120 相反，肝静脉受压更为常见，导致实质内和包膜下静脉-静脉侧枝的形成，这种情况可能会增加手术干预期间出血事件的风险。115,126,127 肝内胆管通常受肝囊肿压迫，但肝外胆管受肝门部压迫罕见。因此，胆管系统受压可能与这些患者出现黄疸有关。124,128–130 很少观察到肝功能衰竭，通常与非常晚期的疾病阶段有关。110,116

PLD 可以在两性中发生，但女性通常有更严重的肝表型，尤其是那些有多胎妊娠史和长期暴露于外源性雌激素的患者。131,132 女性的平均肝体积更大，更早出现病情，更容易发生进行性 PLD。110,116,133 生殖期肝体积增加并在绝经后稳定，继发于内源性雌激素合成减少。7,134 关于妊娠对 DHP 女性肝脏体积的影响尚无共识。这些女性没有怀孕的禁忌，但她们应该接受关于将疾病传染给新生儿的风险的孕前咨询。 7

参与 PLD 进展的主要风险因素如下：高龄、女性、接触雌激素（使用口服避孕药、雌激素替代疗法）、肾功能不全的严重程度和肾囊肿的体积。 112,135

衡量疾病的严重程度可能很困难，因为影像学检查中确定的肝体积可能与以下表现的症状不一致病人。因此，通过对PLD患者应用特定问卷，可以更可靠地评估症状的严重程度。目前，已使用两种经过验证的工具：多囊肝病问卷 (PLD-Q) 和多囊肝病主诉特定评估 (POLCA)。7

并发症

PLD 患者也可能出现与肝囊肿相关的急性并发症。大约一半的晚期 PLD 患者在某些时候出现囊肿出血、破裂或感染。与 ADPLD 患者相比，ADPKD 患者的这些并发症似乎更常见。114,116,124

囊内出血更常见于大囊肿。它通常表现为右侧胁肋突然的非放射痛。在某些情况下，腹痛被报告为绞痛并伴有呕吐。通常，几天后疼痛会自然消失，没有发烧或实验室检查结果有显着变化。升高的囊内压、快速的囊肿生长和直接创伤被认为是这种并发症的触发因素。囊内出血的诊断依赖于影像学检查。超声检查 (US) 或磁共振成像 (MRI) 显示囊肿内有内部分隔和/或纤维蛋白聚集物沉积。对症状较轻的患者建议保守治疗。对于有明显症状和持续疼痛的患者，可以考虑对出血性囊肿进行开窗或摘除术。136-142

肝囊肿感染是一种严重的并发症，因为其发展为败血症的风险很高。它通常具有惰性过程和高复发风险。囊性抽吸物中炎症细胞和细菌的鉴定被认为是诊断的金标准。如果无法获得囊性抽吸物，则应考虑临床、生化和放射学参数来确定诊断。临床上，囊性感染的特点是右上腹疼痛、不适和发热。在出现肝囊肿感染的患者中可能检测到 C 反应蛋白和碳水化合物抗原 19-9 (CA 19-9) 水平升高。影像学检查显示囊壁增厚和异质液体（细胞碎片）提示感染，但不准确。认为肝囊肿感染是由于肠道细菌的易位而发生的。大肠杆菌和克雷伯氏菌是从感染包囊的吸液中分离出来的主要细菌。初始治疗通常基于广谱抗生素治疗。然而，64% 接受抗生素治疗的患者感染表现并未完全缓解，在这些情况下，建议对感染的囊肿进行引流。5,143-147

肝囊肿破裂是一种极为罕见的并发症。破裂与可能自发发生或继发于出血的囊体积显着增加有关。增加的体积会降低囊肿的稳定性并增加破裂的风险。最常见的症状是急性、剧烈的腹痛。影像学检查显示肝脏周围有液体，通常有残留的囊肿。在大多数情况下，治疗是保守的。一些患者可能出现血流动力学不稳定，需要经皮引流腹水和肝囊肿或手术干预。148-150

诊断

无症状个体通常不会显示实验室检查结果的变化。大多数患者的肝功能不受影响，即使存在大量囊肿。有症状的患者或患有晚期疾病的患者可能有升高的血清 γ 谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶、天冬氨酸氨基转移酶和总胆红素

水平。136,151-154 在 PLD 患者中也可以观察到 CA 19-9 水平升高，并且与以下直接相关多囊肝体积。一些研究建议使用 CA 19-9 作为 PLD 的生物标志物，可用于监测疾病进展和治疗效率，但其敏感性和特异性尚未确定，因此难以在临床实践中常规使用。 155-157重要的是要指出 CA 19-9 的水平，无论是在血液中还是在囊液中，都不能区分肝囊肿（孤立性或与 PLD 相关）和粘液性囊性肿瘤

。 7 其他肿瘤标志物，如碳水化合物抗原 125、癌胚抗原和甲胎蛋白，在 PLD 患者中也可能升高，但低于 CA19-9 水平。这些其他标志物的敏感性和特异性也没有确定，需要更高质量和样本量的研究来更好地得出它们的适应症以及在管理和监测 PLD 进展中的适用性。155,158-161

PLD 的诊断是基于多囊性肝和/或肾病的家族史、临床表现和肾和/或肝中存在囊性表型的放射学证据。影像学检查也是排除其他肝肿大原因的重要工具。由于图像质量、可用性和合理的成本，超声和计算机断层扫描 (CT) 是最广泛使用的方式。 US 是一种不使用电离辐射的快速且易于获得的方法，应该是诊断 PLD 的初始影像学检查。7 CT 在表征肝囊肿的分布、位置和大小方面具有高度敏感性。它是评估 PLD 并发症和识别其他腹部部位囊肿的绝佳工具（图 2）。 MRI 不常规使用，但在检测囊肿方面高度敏感，可为手术计划提供有价值的信息（图 3）。没有对无症状 PLD 患者进行放射学监测的指征。4,7,151,162,163

：图 2 对比增强计算机断层扫描图像，门静脉期。 (A) 轴向截面。 （B）矢状切面，显示肝脏体积增大，一系列大小不等的肝囊肿，有液体密度，壁薄而规则，注射造影剂后无强化。

：图 3 磁共振图像。 (A) 轴向切片显示 T1 加权序列上具有低信号的多个肝囊肿。 (B) 轴位切片显示多个肝囊肿在 T1 加权序列上具有低信号，在门脉期输注顺磁对比剂后没有增强。 (C) 轴向切片显示 T2 加权序列上具有高信号的多个肝囊肿。 (D) 冠状切面，2D 多平面重建，T2 序列。

核医学测试也可用于 PLD 的管理。尽管近几十年来成像方法取得了很大进展，但肝囊肿感染的诊断仍然是一个挑战，这主要是由于非特异性体征和症状以及传统成像技术的准确性降低。最近的研究表明正电子发射计算机断层扫描与 18-氟脱氧葡萄糖 (18FDG PET/CT) 作为诊断囊性感染的首选测试。164-16718FDG 是一种在炎症细胞内积聚的葡萄糖类似物。在存在炎症过程的情况下，这些细胞旨在提高其代谢率，增加葡萄糖受体（GLUT-1 和 GLUT-3）的表达和参与糖酵解途径的酶的合成，从而增加 18FDG 的摄取。 164,166,168 18FDG

PET/CT 在诊断囊性感染中的敏感性和特异性仍不清楚。 18FDG PET/CT的主要优点是获取图像速度快、目标/背景比高、空间分辨率高、辐射剂量低，缺点是成本高、可用性有限。此外，18FDG 摄取并非感染过程所独有，也可能发生在其他临床病症中，例如肿瘤。 165,166,169 使用柠檬酸镓 67 (67Ga) 和用铟 111 (111In) 标记的白细胞的闪烁成像技术也已在文献中有所描述，但需要更一致的研究来确定它们在诊断囊性感染中的真正益处和适应症。 170-173

基因检测主要用于在临床表现不典型的情况下区分多囊性疾病，并在以下情况下确认 ADPKD 的诊断7,174,175 分析 PKD1 和 PKD2 基因有助于区分 ADPLD 和 ADPKD，尤其是在年轻患者中，很少有肾囊肿和几个肝囊肿并且不符合 Ravine 的诊断标准。 174 ,176 不幸的是，只有 30-45% 被诊断患有 ADPLD 的患者在基因测试中发现了一些已知的突变。7,14,25 目前，基因测试并未常规用于 PLD 的诊断和管理，因为基因型-表型相关性还没有完全确定，也因为获得的结果并没有改变疾病的治疗管理。7

近年来基因测序技术的巨大进步使得开发更快、更全面和负担得起的基因检测成为可能。包括全外显子组测序在内的新一代测序技术已被用于 PLD 的诊断，这主要是由于疾病相关基因数量众多。一些机构已经开发出特定的基因组来研究肝脏疾病，包括 PLD，从而优化诊断过程。开放外显子组测序可用于基因组中未鉴定出致病性变异的情况。基因检测的结果可能会给 PLD 患者带来额外的问题，主要与人寿保险、健康保险、养老基金、抵押贷款或就业有关。因此，在进行这些检查之前，必须事先指导每位患者。 174

目前，存在 10 多个肝囊肿可证实 PLD 的诊断。 7 然而，区分 PLD 范围内的不同疾病可能很困难，因为患有以下疾病的患者ADPLD 可能出现肾囊肿，而 ADPKD 和 ARPKD 患者可能出现肝囊肿。116,177-179 一些因素，如家族史、年龄、肝脏表型和放射学特征，可能有助于这种区分。图 4 显示了 ADPLD 的诊断标准。

：图 4 ADPLD 的诊断标准。注：数据来自 Reynolds 等人，180 Cnossen 和 Drenth，181 和 Patel 等

人

。182

然而，症状的存在需要影像学检查来评估疾病的严重程度。迄今为止，已提出四种临床分类来评估 PLD 的严重程度：Gigot、Schnelldorfer、Qian 和 Mayo 分类

。6,116,183 Gigot 分类（表 2）最常用于临床实践。它根据CT图像和肝囊肿的数量和大小以及保存的肝实质的数量将PLD分为三种类型。大囊肿数量有限的患者被归类为Gigot I型。Gigot II型分类包括肝实质中弥漫分布的多个中等大小的囊肿和大面积非囊性肝实质的患者。在 Gigot III 型（最严重的 PLD 形式）中，中小型肝囊肿广泛且弥漫性地累及肝实质，并伴有小范围的正常肝实质。由于肝囊肿数量少，归类为 Gigot I 型的患者在技术上并未归类为 PLD 患者。这是一个没有考虑肝实质血管受累程度或患者出现的症状的分类。 Gigot 分类旨在识别那些将受益于肝囊肿开窗但不足以评估疾病进展的患者

。154：表 2 多囊肝病的 Gigot 分类

Schnelldorfer 分类（表 3）也基于 CT 成像。它将 PLD 严重程度分为四种类型，除了囊肿的特征和保留的肝实质区域外，还考虑了静脉受累和有无症状以进行分类。该分类旨在确定将受益于部分肝切除术或肝移植 (LT) 的患者。184

：表 3 Schnelldorfer 多囊性肝病分类 Qi

分类（表 4）基于美国的发现以及囊肿的数量和症状的存在肝肿大。它将 PLD 严重性分为五个等级。这种分类对治疗决策没有帮助，而且是高度简化的。因此，在临床实践中很少使用，主要用于家族性筛查。110

：表 4 多囊性肝病的前分类

最近，美国梅奥诊所的研究人员提出了一种新的 PLD 分类（表5）。该分类基于 CT 或 MRI 发现，并根据严重程度将疾病分为四种类型。Mayo 分类还旨在确定将受益于部分肝切除术并开窗剩余囊肿或 LT.183 的患者

：表 5 多囊性肝病的 Mayo 分类

尽管提出了各种分类，但没有达成共识或指南来确定最合适的选择用于临床实践，但 Gigot 和 Schnelldorfer 分类似乎是最常用于 DHP 的大多数临床和观察性研究。 177,182,185,186

治疗

PLD 治疗仅适用于有症状的患者，其主要目的是减少因增加7,187 最近，欧洲肝脏研究协会 (EASL) 发布了囊性肝病管理指南，包括 PLD。7

使用口服避孕药和基于雌激素的激素替代疗法会加重 PLD 和应该劝阻患有这种疾病的女性。6,7,62,188 最近的一项研究表明，与未暴露于雌激素的女性相比，绝经前女性使用含雌激素的口服避孕药可使身高调整后的肝总体积 (hTLV) 每年增加 1.45%。 188 应指导患有 PLD 的育龄女性使用非激素避孕方法及其女儿应避免接触外源性雌激素，直至排除疾病。 188

PLD 的治疗可分为三种方式：药物、经皮和手术。 177 PLD 的治疗算法可如图 5 所示。未指示治疗后的影像学检查，因为治疗的有效性是为缓解症状而不是为减少肝囊肿的体积而定义的。因此，建议使用特定仪器来评估症状的严重程度（PLD-Q 或 POLCA），并随后对建议的治疗的有效性进行更可靠的分析。7,189

：图 5 多囊肝病治疗算法。注: 数据来自 van Aerts RMM.6

药物治疗

生长抑素类似物

生长抑素受体 (SSTR) 属于 G 蛋白偶联受体家族，与 Giα 亚基直接相关。它们分为五种不同的亚型：SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4 和 SSTR5。生长抑素或其类似物与这些受体的结合促进了 Giα 亚基的活化和随后对腺苷酸环化酶的抑制。因此，细胞内 cAMP 水平降低，从而减少肝囊肿内的液体分泌和细胞增殖途径的激活。83,190-194 胆管细胞表达生长抑素受体的所有亚型

。9 奥曲肽和兰瑞肽是临床实践中引入的第一个生长抑素类似物。这些药物对SSTR2的亲和力较高，对SSTR5和SSTR3的亲和力较低，对SSTR1和SSTR4几乎没有亲和力。 Pasireotide 是第二代生长抑素类似物，具有更广的结合谱，与 SSTR1、SSTR2、SSTR3 和 SSTR5 相互作用，具有更高的结合亲和力，但 SSTR2 受体除外，高于奥曲肽和兰瑞肽。目前，这些药物是 PLD 患者的主要药物治疗选择，在大多数情况下是超说明书处方。 9,194-197

生长抑素类似物促进的肝体积减少与遗传性多囊疾病的类型无关，但疗效似乎与给药剂量直接相关。198-200

关于生长抑素类似物的临床适应症和将从该治疗中获益最多的患者的特征存在一些争议。一些作者主张仅在有明显症状（Schnelldorfer C 型和 D 型）以及有手术干预禁忌症或常规治疗效果不理想的患者使用这些药物。6,112,131,182,201-203 其他作者认为生长抑素类似物应尽早使用阶段，特别是在无症状患者或症状轻微（Schnelldorfer A 型）的患者中，以避免疾病进展和未来需要侵入性手术。 177,204,205 最新的 EASL 指南建议在患有大量中小型患者的患者中使用生长抑素类似物囊肿分布于整个肝脏。 7 年轻（年龄 ≤ 48 岁）和女性 PLD 患者似乎从使用这些药物中获益最多。 206

近年来，一些临床研究试图证明生长抑素类似物在减少肝体积和控制PLD的进展。 Pisani 等人发现，接受缓释奥曲肽的患者的总肝体积 (TLV) 减少了 130 ± 133.3 mL (7.8% ± 7.4%)，增加了 144.3 ± 316.8 mL (6, 1% ± 14.1%)对照组治疗3年。作者还观察到，在治疗结束后，TLV 的降低保持了 2 年。205 van Aerts 等人的另一项临床研究发现，与使用兰瑞肽 120 周的患者相比，使用兰瑞肽的患者肝脏体积减少了 5.9%。控制组。作者还指出，在停止兰瑞肽治疗 4 个月后，这种减少仍然存在。 207 Hogan 等人观察到接受延长治疗的患者的高度调整后的总肝体积 (hTLV) 从 2582 ± 1381 mL/m 减少到 2479 ± 1317 -在治疗的 12 个月内，对照组的帕瑞肽释放和 TLV 从 2387 ± 759 mL/m 增加到 2533 ± 770 mL/m。 208 在这些研究中观察到的与使用这些药物相关的主要不良事件是：胆石症、急性胆囊炎、囊性感染、高血糖、腹泻、头晕、腹痛、恶心、疲劳、脱发、心动过缓和糖尿病。205,207,208

最近，一些荟萃分析试图提供证据来证明在临床实践中使用生长抑素类似物的合理性。 Griffiths 等人对 311 名 PLD 患者进行了分析。与对照组相比，作者观察到 TLV 显着降低（平均差 - 0.15 L，[95% CI - 0.26 至 - 0.03]，5 项研究，p = 0.01，I2 = 0%），但这些研究中使用的生长激素类似物种类繁多。作者还指出，与奥曲肽相比，兰瑞肽似乎在降低 TLV 和总肾体积 (TKV) 方面具有更好的效果，但迄今为止，对于最适合使用的药物尚未达成共识。 209 Suwabe 等人进行的另一项荟萃分析一项涉及 363 名 PLD 患者的研究表明，与对照组相比，使用这些药物与 TLV 增加率较低有关（平均差 - 6.37%，[CI 95% -7.90 至 -4.84]，6 项研究， p < 0.00001, I2 = 14%).210 Garofalo 等人对 332 名 PLD 患者进行了分析。结果显示，与安慰剂组相比，使用生长抑素类似物的患者肝脏体积减少更大（平均差 - 176 mL，[CI 95% - 406 至 54]，6 项研究，p < 0.133，I2 = 0%） ，但这种差异在统计学上并不显着。211 尽管呈现了结果，但仍需要更多的研究来确定治疗的长期成本效益。

mTOR 抑制剂

这些药物与 FK506 结合蛋白 1A 结合形成抑制细胞质 mTOR 活化的药物-蛋白复合物。 mTOR 抑制通过阻止与细胞生长和增殖相关的信号通路的激活来减少肝囊发生。212

很少有研究评估 mTOR 抑制剂在 PLD 治疗中的有效性。一项涉及 44 名 PLD 患者的临床试验比较了依维莫司联合治疗加奥曲肽与奥曲肽单药治疗在减少肝体积方面的疗效。结果显示两种治疗方案之间没有显着差异。因此，依维莫司在减少肝体积方面没有累加作用。 213 一项评估这些药物在减少肝体积方面的有效性的系统评价表明，使用依维莫司或西罗莫司治疗 PLD 没有显着益处。 204

与使用这些药物相关的不良事件与其免疫抑制和抗增殖特性直接相关。 79,214,215 文献中描述的主要不良事件包括：微血管病性血栓形成、血小板减少、淋巴细胞减少、贫血、间质性肺炎、皮疹、高血糖、血脂异常、减少生育男性、延迟愈合和淋巴囊肿。8,177,215 由于它们的毒性和缺乏证据，这些药物不应用于治疗 PLD 患者。7,8,112,177,204,213

加压素 V2 受体拮抗剂

加压素是一种具有三种不同受体的肽激素： V1a、V1b 和 V2.216 V2 受体 (V2R) 主要在 t肾小管上皮细胞，但胆管细胞也表达它。217 V2R 是一种 G 蛋白偶联受体，与 Gsα 亚基特异性相关，受刺激时可促进腺苷酸环化酶的活化。活化的 AC 增加细胞内 cAMP 水平并促进 PKA 的后续活化。在囊性胆管细胞中，这些事件增加了细胞增殖和分泌活性的速率，从而增强了肝

囊发生。216,217 V2R 拮抗剂在 PLD 治疗中的功效很少被研究。孤立的案例研究表明，托伐普坦可促进 PLD 患者的肝体积减少和腹部症状的改善。 218,219 与使用这些药物有关的主要不良事件是口渴、多尿、夜尿、烦渴，以及肝酶和钠和尿酸升高酸水平。220 有必要进行具有更好方法学质量和更大样本量的研究，以确认这些药物是 PLD 治疗中的潜在治疗选择。

熊去氧胆酸

熊去氧胆酸 (UDCA) 是一种亲水性胆汁酸，通过降低胆管细胞增殖率、刺激肝胆分泌和保护胆管细胞免受疏水性胆汁酸的细胞毒性作用而发挥作用。 UDCA 通过增加细胞内钙水平作用于胆管细胞和肝细胞。这种增加是由对肌醇 1,4,5-三磷酸 (IP3) 敏感的细胞内钙储存的募集介导的，独立于 IP3 合成，以及通过未知机制流入细胞外钙。恢复囊性胆管细胞中的生理钙浓度可恢复 PI3K 酶的活性，从而抑制 BRAF 依赖性细胞增殖途径。82,221-227

在肝细胞中，细胞内钙的增加促进蛋白激酶 C α 的活化，从而促进囊泡胞吐作用和随后的多药插入小管膜中的耐药相关蛋白 2 (MRP2)（与有机阴离子的分泌有关）和胆汁盐输出泵 (BSEP)（与胆汁酸分泌有关）。 UDCA 还通过正向调节基因转录来增加这些蛋白质的表达。此外，该药物会增加胆管中碳酸氢盐的分泌。据推测，该过程与钙依赖性机制有关，通过激活钙依赖性氯离子通道和伴随刺激通过 AE2 进行的氯离子/碳酸氢盐交换。 MRP2 和 BSEP 表达增加以及碳酸氢盐分泌增加有利于胆汁的合成和分泌，从而减少胆汁酸和其他潜在有毒化合物在肝脏中的滞留。225-227

很少有研究评估 UDCA 在 PLD 治疗中的功效。 D'Agnolo 等人进行了一项多中心、随机、对照临床试验，涉及 34 名患有 ADPKD 和 ADPLD 的 PLD 患者，以评估 UDCA 对总肝体积的影响。结果表明，UDCA不能促进总肝体积减少；然而，它减少了 ADPKD 患者的囊性肝体积。 228 腹泻是与使用该药物相关的主要不良事件。 228 目前，UDCA 治疗不适用于 HPD 患者。 7

经皮治疗

硬化剂

抽吸 硬化剂抽吸

是一种被认为安全有效的微创手术。它由成像引导，包括穿刺和抽吸囊性内容物，然后注射硬化剂，该硬化剂在预先确定的时间内与囊肿内壁保持接触，随后被抽吸。硬化物质促进囊肿上皮衬里的破坏，从而抑制其内部液体的产生和积聚。 229-231 使用的主要硬化剂是乙醇、乙醇胺油酸盐、米诺环素和四环素。 187,232-234 程序是适用于归类为 Gigot I 型或 Schnelldorfer B 的患者，其症状与显性囊肿（直径 > 5 cm）的存在直接相关。5,8,177,232 在大多数情况下，单次治疗足以消除囊肿的活动。显性囊肿，尽管有些患者可能需要更多疗程才能获得令人满意的治疗反应

。235 Wijnands 等人进行了一项系统评价，评估了硬化剂抽吸的疗效。该评价涉及 16 项研究，其中包括 526 名患者，总共 588 个治疗的囊肿。作者报告了 76% 至 100% 的囊性体积减少率。关于临床表现的改善，72-100% 的患者报告症状改善，56-100% 报告症状消失。 236 腹痛，主要与硬化剂引起的腹膜刺激和肝囊肿出血有关是与该手术相关的主要并发症。 236,237 需要强调的是，尽管有其益处，但硬化疗法抽吸是临床实践中很少使用的手术，因为大多数诊断为 PLD 的患者有多个囊肿或囊肿的大小不适合这种方法.8,177

经导管动脉栓塞

经导管动脉栓塞 (TAE) 是一种治疗方式，旨在选择性地栓塞供应受囊肿影响的肝脏区域的肝动脉分支。血液供应限制减少了囊肿内液体的产生，导致囊肿体积减少，从而导致肝脏总体积减少，从而改善肝肿大引起的症状。使用的主要栓塞剂是微线圈和聚乙烯醇颗粒。238-241

Yan 等人最近对 14 名 PLD 患者进行的一项研究显示，93% 的患者在 TAE 后症状得到改善。肝脏总体积也有所减少，从治疗前的 9,776 ± 2,219 cm3 减少到手术后 6-12 个月的 8,303 ± 2,009 cm3。 242 尽管取得了富有表现力的结果，但一项涉及 18 名在 PLD 治疗中接受 TAE 的患者的回顾性研究显示出显着的治疗失败率。在研究期间进行的 23 项手术中，只有 7 项取得了令人满意的结果；也就是说，治疗失败率为 69.6%。243 与 TAE 相关的主要并发症是腹痛、低热、食欲减退、恶心和白细胞增多。239,244 在大多数情况下，这些症状是自限性和可逆的。严重的并发症，如肝囊肿感染和肝功能衰竭，在文献中也有所描述。 245 需要更可靠、优选的对照研究来确认 TAE 在 PLD 治疗中是否安全有效。

4,8,115,177

手术治疗

开窗

长期以来一直被认为是 PLD 管理的主要治疗选择。246 这是一种结合抽吸和破坏囊壁的技术。开窗术的主要优点是它可以在一次干预中解决多个囊肿。 237,247 它可以通过剖腹手术或腹腔镜检查进行。 248,249 腹腔镜开窗术是大多数情况下的首选手术，但在难以接近肝囊肿的情况下，例如位于右后段（VI 和 VII）或肝穹窿（第 VIII 段）的囊肿，开窗是最佳选择。247,248,250 腹腔镜和开窗的囊肿复发率比较表明两种技术之间没有显着差异。 249

Bernts 等人对 1314 名接受腹腔镜开窗手术的患者进行了系统评价，显示 90.2% 的病例症状有所改善。症状复发率和再干预率分别为 9.6% 和 7.1%。 10.8%的病例出现术后并发症，与手术相关的死亡率为1.0%。该研究包括有症状的非寄生虫性肝囊肿患者。在进行亚组分析后，作者发现 PLD 患者的症状复发率（33.7%）、再次干预（26.4%）和并发症（29.3%）的发生率显着升高。 251 手术失败区域的主要预测因素如下：腹部手术史手术、深部囊肿的存在、不完整的屋顶、位于第 VII 和 VIII 段的囊肿以及存在弥漫性 PLD。237

开窗术主要用于分类为 Schnelldorfer B 或 Gigot I 型的多个大囊肿的患者。该手术也可用于在硬化疗法抽吸结果不理想的情况下。 154,177,248 与开窗相关的主要并发症包括腹水、胸腔积液、出血和胆汁渗漏。 252 腹腔镜开窗与开窗相比住院时间更短，并发症发生率更低，因此被认为是治疗方法大囊肿数量有限的有症状患者的首选。尽管质量研究数量很少，开窗术似乎是治疗 PLD 患者的有效选择。237,251,253,254

肝切除

肝切除是针对有症状的 PLD 患者的一种治疗选择，局部受累肝实质的某些节段并且显着肝肿大，但肝节段受累正常或很少。 7 该手术主要适用于 Gigot II 型或 Schnelldorfer C 分类患者。 177,184 肝切除术也可用于肝开窗术未显着减少肝体积或LT 禁忌或失败概率高的病例。 237

建议剩余的正常肝实质至少相当于总肝体积的 25-30%，并且保留区域不存在静脉引流的改变。 126,127,183,255,256 肝内血管化、胆管树和纤维的扭曲由囊肿受压引起的肝包膜（Glisson 包膜），以及与肝实质僵硬相关的肝脏活动受限是导致肝切除困难的一些因素。 8,237 与手术相关的主要并发症是腹水、出血、胸腔积液和胆汁渗漏。237

在文献回顾中，对涉及 337 名接受肝切除术的患者的 26 项研究进行了分析。 86% 的患者症状缓解。作者观察到发病率和死亡率分别为 51% 和 3%。平均住院时间为 10 至 15 天，在 34% 的患者中观察到囊肿复发。237 肝切除可促进肝体积减少和症状缓解，但不应被视为首选治疗，因为它与显着的发病率和死亡率。另一个缺点是术后腹部粘连的发生率很高，这可能会阻碍未来的 LT。8,237 因此，仔细分析以确定哪些患者将从肝切除术中受益，以及执行该手术的适当时间以及有经验的团队在场。程序是治疗成功的决定性因素。6,177

肝移植

LT 是唯一的治愈性治疗；但是，推荐用于部分患者，包括严重 PLD 和其他治疗方式难以治疗的患者。6,7,177,182 LT 主要适用于 Gigot III 型或 Schnelldorfer D 分类患者。154,177,184,257 LT.115,203,258-261 应考虑严重营养不良、腹水和肌肉减少症、复发性或难治性并发症，如囊肿感染和门静脉高压、常规治疗失败或导致生活质量显着受损的极度致残症状

。终末期肝病 (MELD) 用作肝移植适应症的参数，但不能充分代表晚期 PLD，因为大多数患者的肝功能正常。在这些情况下，例外标准用于计算 MELD。259,262 根据器官采购和移植网络 (OPTN)，例外标准应适用于症状严重（分类为 Mayo C 型或 D 型）且出现以下情况的患者至少具有以下特征之一：肝功能失代偿，同时进行血液透析，肾小球滤过率＜ 20 mL/min、既往肾移植史和中度至重度蛋白质热量营养不良。 263 OPTN 建议对患有弥漫性肝病的患者进行 LT，分类为 Mayo C 型（排除先前的切除/开窗或替代疗法）或 D 型以下至少两项：肝功能失代偿、伴随肾功能衰竭（透析治疗）和存在代偿性合并症。263

最近在中国进行的一项研究评估了 11 名在 10 年内接受 LT 的重度 PLD 患者。研究中的大多数患者（n = 9）接受了单独的肝移植。作者报告的发病率和死亡率分别为 54.5% 和 18.2%。 1 年、5 年和 10 年生存率分别为 81.8%、81.8% 和 65.5%。 264 Baber 等人的一项回顾性研究评估了先前用于 PLD 管理的干预措施对肝移植术后的影响发病率和死亡率。该研究包括 28 名接受单独 LT 或肝肾联合移植的参与者，他们分为两组。第一组（n = 12）由有开放手术史（肝切除术、剖腹开窗术或肾切除术）的患者组成，第二组（n = 16）由没有或很少有开放手术史的患者组成先前的干预（经皮硬化疗法或腹腔镜开窗抽吸）。在随访期间死亡的所有参与者都有开放手术干预的历史。第一组的 30 天、1 年和 5 年患者生存率分别为 83%、83% 和 48%，而第二组分别为 100%、100% 和 100%。此外，作者观察到，在既往接受过腹部手术的患者组中，手术时间、住院时间和并发症发生率越来越高。 265 虽然 LT 在治疗严重 PLD 方面有效，但仍应评估其表现谨慎考虑手术的复杂性、发病率和死亡率的风险、移植器官的有限可用性以及免疫抑制治疗的长期影响。 6,115,177

结论

虽然 PLD 是一种进行性疾病，但只有少数患者会出现症状并需要治疗。诊断基于多囊病家族史、年龄、临床表现以及影像学检查中存在多个肝和/或肾囊肿。治疗的目的是减少肝脏体积。目前，主要的治疗选择是硬化疗法抽吸、开窗术、肝切除术和肝移植，后者是唯一的治疗选择。主要基于生长抑素类似物的药物治疗在临床实践中尚未成为现实，需要进行更好的研究。因此，了解调节肝囊肿形成的机制对于确定未来潜在的治疗靶点极为重要。