终结60年医学难题？全球首个RSV疫苗却难以保护最核心易感人群
近日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准葛兰素史克（GSK）的呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗Arexvy。
这是经过60年的研究，世界第一个获批上市的呼吸道合胞病毒疫苗。但需注意的是，该疫苗的接种人群为60岁及以上年龄段人群，而非RSV的最核心易感人群，即5岁以下儿童。
呼吸道合胞病毒（Respiratory Syncytial Virus，简称RSV）是一种感染呼吸道的病毒，常见于婴幼儿和老年人，尤其是出生不足6个月、免疫力低下或有慢性疾病的患者。RSV可引起儿童呼吸道疾病、肺炎和支气管炎等重症，是全球范围内最常见的儿童呼吸道感染病原体之一。
由于其高度易感，RSV也被称为“每个人一生中都会感染的病毒”。该病毒易于传播，主要通过直接接触带病毒的人或物体进行传播，尤其是婴幼儿和幼儿园小朋友之间的传播风险较高。RSV临床表现较为复杂，包括发热、咳嗽、流鼻涕、喘息声等症状，严重的情况下可能引发呼吸急促、呼吸暂停和发绀等危及生命的症状。
| RSV疫苗的坎坷研发之路
呼吸道合胞病毒（RSV）于1956年被发现，很快被认为是儿童疾病最常见的原因之一。20世纪60年代，一种实验性疫苗在婴儿身上进行了测试。但注射疫苗非但没有保护婴儿，反而加剧了疾病，
最初尝试研发的RSV疫苗产品是减活或灭活疫苗，这在当时也是一项成熟的技术。然而20世纪60年代中先后开展的多项研究中，全球第一个进入临床研究、辉瑞的RSV福尔马林灭活疫苗并没有起到预想中的作用，反而出现了疾病增强作用（ERD），导致接种人员在感染RSV后病情加重，导致更多人住院，两人死亡。
由于出现了受试儿童死亡事件，FDA紧急暂停了所有RSV疫苗的临床研究，自此，RSV疫苗的研发进入了相当长的沉默期。直至ERD出现的原因被破译--疫苗激活了Th2-CD4+ T细胞，进一步导致了相关细胞因子介导的肺炎。这给疫苗研发注入了强心针，但后续的研发过程同样不够顺利。
先是Novavax公司研制的 RSV F蛋白重组纳米颗粒疫苗（ResVax）在针对老年人的3期临床试验中未达到主次要重点，随后针对孕妇的临床试验同样失败；GSK的一款候选疫苗GSK3003891A在2期临床开展后不久便宣布终止。
为什么RSV疫苗难以开发呢? 这与它的结构有关，RSV是一种单链RNA病毒，包括8种结构蛋白（F、G、M2-1、M2-2、SH、N、P、L）和 3 种非结构蛋白（NS1、NS2、NS3）。其中融合蛋白（fusion protein , F）和粘附蛋白（attachment protein, G）是病毒入侵人体的关键，二者都可以成为病毒研发的理想靶点，而由于G蛋白变异较多相对不稳定，F蛋白便成为了重要靶点。
但是，F蛋白有两个构象：活性构象（与宿主细胞融合前的pre-F）；非活性构象（与宿主细胞融合后的post-F）。pre-F有六个主要的抗原位点（Ø, I, II, III, IV, 和 V），post-F有四个（I, II, III, 和 IV）。前者抗原性强，但相对不稳定，后者较为稳定，但抗原性不强[5]。这两种构象都已作为候选疫苗进入临床评估程序。
F蛋白的两种不同构象
为了解决pre-F结构不稳定的问题，科学家们研发了对该蛋白结构进行改造的技术，在增加稳定性的同时也保留了F蛋白pre-F构象的中和敏感性表位。
|葛兰素史克公司的Arexvy疫苗
此次葛兰素史克公司的Arexvy呼吸道合胞病毒疫苗，就是用包含重组亚单位预融合的RSV F糖蛋白抗原（RSVPreF3），与专有的AS01E佐剂相结合。需要注意的是，该款RSV疫苗的本次批准的适用人群为60岁及以上老年人群，不过RSV的最核心易感人群5岁以下的儿童。
RSV感染是引起全球幼儿下呼吸道感染的首要诱因，也是5岁以下儿童的第二大致死因素。2019年全球5岁以下儿童中约有3300万RSV-ALRTI（RSV 病毒感染伴随急性下呼吸道感染症状）病例，并导致其中约360万儿童住院以及10万儿童死亡（数据来源：柳叶刀）。
然而令人遗憾的是，现在无论是GSK获批上市的Arexvy，还是辉瑞完成III期临床的二价RSV疫苗，均是针对60岁以上老人，在儿童RSV疫苗方面，至今仍未获得实质性突破。
葛兰素史克公司在Arexvy疫苗中采用的佐剂AS01在同为老人疫苗的带状疱疹疫苗产品已有应用，真实世界的反馈其在增强免疫刺激的同时，不良反应发生率也非常高，不大可能用于儿童产品。
在研的多款针对儿童获得免疫力的RSV疫苗，将研究思路放在给孕妇接种RSV疫苗，让母亲产生抗体并通过胎盘传递给胎儿。但至今没能听到好消息，多项临床已终止。对于儿童，预防和控制RSV的方法主要还是加强个人卫生习惯、定期通风、保持良好的生活环境和加强免疫力等。
尽管如此，葛兰素史克公司的Arexvy疫苗也是历史性的突破，预计将打开了100亿美元级别的市场，有机会成为新一代的‘苗王’。