唐氏综合征患者对强效细胞因子 IFN-I 的高反应和低反应的振荡倾向于降低病毒性疾病的发病率和增加与感染相关的发病率和死亡率。信用：免疫/马勒等人。

新发现揭示了为什么唐氏综合症患者的病毒感染频率较低但更严重。

患有唐氏综合症的人感染病毒的频率较低。然而，当存在时，这些感染会导致更严重的疾病。新的研究结果表明，这是由 21 号染色体部分编码的抗病毒细胞因子 I 型干扰素 (IFN-I) 的表达增加引起的。升高的 IFN-I 水平最初会导致免疫反应过度活跃，但身体对此进行过度纠正以减少炎症，导致病毒攻击后期的脆弱性增加。该发现于今天（10 月 14 日）发表在《免疫》杂志上。

“要完全了解唐氏综合症免疫系统的复杂性，我们还有很多工作要做。” — Louise Malle

“通常过多的炎症意味着自身免疫性疾病，而免疫抑制通常意味着易受感染，”西奈山伊坎医学院的高级研究作者 Dusan Bogunovic 说。 “不同寻常的是，患有唐氏综合症的人既发炎又免疫抑制，这是一种悖论。在这里，我们发现了这是怎么可能的。”

唐氏综合症通常是由 21 号染色体的三倍体引起的。这种综合症会影响多个器官系统，导致混合的临床表现，包括智力障碍、发育迟缓、先天性心脏和胃肠道异常以及老年人的阿尔茨海默病。

唐氏综合症是最常见的染色体疾病。根据疾病预防控制中心的数据，美国每年约有 6,000 名婴儿出生时患有唐氏综合症。这大约是每 700 个出生婴儿中的 1 个。从 1979 年到 2003 年，美国出生时患有唐氏综合症的婴儿数量增加了约 30%，年长的母亲比年轻的母亲更容易生下患有唐氏综合症的婴儿。

最近，很明显，非典型的抗病毒反应是唐氏综合症的另一个重要特征。据记录，唐氏综合症患者因甲型流感病毒、呼吸道合胞病毒和冠状病毒 (SARS-CoV-2) 感染引起的严重急性呼吸道综合症住院率增加。

虽然患有唐氏综合症的人表现出明显的免疫紊乱迹象，但尚未阐明 21 号染色体的多余染色体如何导致病毒防御失调。为了解决这一知识差距，研究人员在 mRNA 和蛋白质水平上比较了来自患有和未患有唐氏综合症的个体的成纤维细胞和白细胞。他们专注于位于 21 号染色体上的强效抗病毒细胞因子 IFN-I 受体亚基 IFNAR1 和 IFNAR2。

科学家们发现，增加的 IFNAR2 表达足以导致唐氏综合症中观察到的对 IFN-I 的超敏反应，与 21 三体无关。但随后，过度活跃的 IFN-I 信号级联通过一种称为 USP18 的蛋白质触发了过度的负反馈，USP18 是一种有效的 IFNAR 负调节剂。反过来，这个过程抑制了对 IFN-I 和抗病毒反应的进一步反应。总之，这些发现揭示了唐氏综合症中对 IFN-I 的高反应和低反应的振荡，从而降低了病毒性疾病的发病率，并增加了与感染相关的发病率和死亡率。

“要完全了解唐氏综合症免疫系统的复杂性，我们还有很多工作要做，”西奈山伊坎医学院的第一作者 Louise Malle 说。 “我们在这里已经部分解释了对严重病毒性疾病的易感性，但这只是冰山一角。”

参考：“I 型干扰素的过度负调控会破坏唐氏综合症患者的病毒控制”，作者：Louise Malle、Marta Martin-Fernandez、Sofija Buta、Ashley Richardson、Douglas Bush 和 Dusan Bogunovic，2022 年 10 月 14 日，Immunity.DOI：10.1016/ j.immuni.2022.09.007