在过去的二十年里，科学家们一直在稳步努力解开微生物组、人类健康和疾病之间复杂的相互作用。
由于下一代测序技术的改进，我们对微生物组或人体内微生物群落的理解有了很大进步，扩增子和鸟枪宏基因组测序等方法使科学家能够直接对微生物遗传物质进行测序无需在实验室中培养和培养微生物。这些方法产生的数据比二十年前可用的数据多几个数量级。数据的爆炸式增长使人们对饮食、微生物组和健康之间的联系有了更清晰的认识；早期暴露如何影响未来的健康结果；甚至疾病状态与微生物组组成之间的关联。
约翰霍普金斯大学医学和肿瘤学教授 Cynthia Sears 说：“过去 15 年来，研究人员在试图了解生物体如何导致疾病方面取得了长足的进步。”她补充说，对于像微生物组这样复杂、多样甚至因人而异的学科来说，“这是一个相当短的发现时间线。”
下一步是将这些知识带入临床。利用微生物组数据开发预后、诊断甚至治疗的竞赛正在进行中。许多人预测，明年将出现首个 FDA 批准的针对艰难梭菌的基于微生物组的疗法，而其他人正在迅速开发针对包括癌症和肠易激综合征在内的一系列疾病的诊断方法。虽然该领域有很多希望，但也存在相当大的挑战。
你的微生物就是你吃
的东西 微生物组领域最活跃的研究领域之一是努力更好地了解营养、肠道微生物和健康之间的联系。 2011 年，宾夕法尼亚大学的研究人员发表了一项开创性研究，表明饮食与肠道微生物群组成直接相关。研究人员发现，可以根据肠道中微生物的种类和相对比例，将人们分为几类，称为肠型。此外，他们还表明，饮食从低脂/高纤维到高脂/低纤维的转变导致肠道微生物组成发生显着变化。在某些情况下，更改发生在短短 24 小时内。
几年后，匹兹堡大学的研究人员进一步推进了这一研究，将饮食与非裔美国人的结肠癌风险联系起来。他们想了解为什么生活在美国的非裔美国人的结肠癌发病率高于生活在南非农村的非洲人，尽管这两个群体都是非洲人后裔。在这项研究中，研究人员用高脂肪/低纤维的美国饮食代替了高纤维/低脂肪的南非饮食。仅仅两周后，他们就观察到南非队列中炎症和代谢危险因素的显着变化。其中一项变化尤其令人担忧。南非小组似乎失去了一种特定类型的肠道微生物，这种微生物可以合成化学丁酸盐，众所周知，丁酸盐可以分解纤维并降低患结肠癌的风险。南非人的丁酸盐水平下降了 2.5 倍。结果证明了饮食的变化如何通过微生物组影响疾病风险。
“这些研究表明，饮食带来的变化可能非常快，并且对你的新陈代谢有很大影响，”西尔斯说。 “我们都有能力通过饮食来改善健康，”她补充道。
另一个活跃的研究领域是早期接触细菌和晚年疾病的发展。在过去的几十年里，随着人们转向工业化的生活方式，拥有更好的卫生条件和抗生素等药物，哮喘和过敏症的发病率急剧上升。一些人假设“更清洁”的生活减少了儿童接触细菌的机会，从而对我们的免疫系统产生了负面影响。
对阿米什人和哈特派社区儿童的研究为这一想法提供了一些最好的证据。这两个群体有着共同的遗传血统，但阿米什人继续他们的传统农业实践，而哈特人则采用了更现代和工业化的生活方式。众所周知，在阿米什人等传统农场长大的儿童，其哮喘发病率远低于普通人群。事实上，阿米什人的哮喘发病率是哈特派人的四倍。此外，在阿米什人的家庭中发现了高浓度的细菌内毒素，它们是从细菌细胞中脱落的产生炎症的糖。在使用老鼠的研究中，吸入这些内毒素似乎足以抵御哮喘和过敏。现在，针对美国城市儿童的下一代测序研究已经在微生物组中找到了解释。
在 2017 年发表的一项研究中，研究人员收集并分析了密歇根州底特律市 300 名新生儿的粪便样本，并跟踪了这些婴儿数年。他们正在微生物组中寻找可能与后来发展为哮喘或过敏有关的特征。经过四年的随访，他们发现了三种不同的微生物特征，每一种都会导致以后发展为哮喘的不同风险特征。最高风险组的某些细菌菌株丰度低，真菌丰度高，以及引起炎症的微生物代谢产物。
像这样的研究仅仅是个开始。 2020 年 1 月，香港中文大学的研究人员宣布了迄今为止将调查这些联系的最大研究之一。他们发起了一项新研究，旨在在中国大湾区招募 100,000 对母婴进行为期七年以上的跟踪。他们希望更好地表征健康和促进疾病的微生物组。他们还希望开发生物标志物并确定肠易激综合征、肥胖和其他免疫系统相关疾病等疾病的风险因素。
预测能力
一个非常活跃的研究领域是微生物组对新的个性化癌症治疗（如免疫疗法）的预后价值。尽管免疫疗法是治疗癌症最有希望的新方法之一，但并非对所有人都有效。癌症基因组中的因素，如突变负担，甚至宿主的免疫系统，都会干扰治疗的成功，许多科学家正在寻找扩大免疫疗法有效人群的方法。
各种研究表明，微生物组的组成会对治疗效果产生影响，现在有数十项临床试验招募患者来寻找微生物组与免疫疗法之间的联系。许多人希望改变微生物组的浓度可以成为改善当前疗法的一种方法。例如，多伦多大学健康网络的研究人员已经启动了一项临床试验，该试验正在评估从健康供体中提取并给予癌症患者的肠道微生物的功效。这些微生物以口服药丸的形式提供，这是一种更安全的替代粪便微生物群移植和免疫疗法的方法。如果试验成功，这可能意味着更多的患者将有资格接受免疫治疗。它还可能表明微生物组可以成为预测应用的工具。
2020 年，研究发表在《自然》杂志上，显示了微生物组的癌症诊断潜力。来自加州大学圣地亚哥分校的一组研究人员做出了一个惊人的发现：血液和组织拥有自己的微生物群落。这一发现推翻了长期以来的信念，即血液是无菌环境，仅由血细胞、血小板和血浆组成。此外，他们表明微生物的特定组成可能与患者可能携带的肿瘤类型有关。
该团队由加州大学圣地亚哥分校的 Rob Knight 领导，收集了来自 33 种不同类型癌症患者的数万份肿瘤和血液样本。使用下一代测序和机器学习算法分析 DNA，他们发现只需查看血液中微生物 DNA 的组成，就可以区分健康个体和癌症患者。此外，利用血液中的 DNA 特征，他们还可以区分肿瘤类型。一些关系是预料之中的，例如人乳头瘤病毒 (HPV) 与宫颈癌、头颈癌和幽门螺杆菌和胃癌的存在，但在这些微生物之一旁边发现的群落特异性是全新的关联。
“这是一个了不起的发现，”该研究的合著者兼 Micronoma 的首席执行官 Sandrine Miller-Montgomery 说，Micronoma 是一家由微生物组驱动的液体活检初创公司，由发布该报告的团队发起。 “乳房组织中的微生物组与结肠组织中的微生物组完全不同，就像海洋中的微生物组与草原中的微生物组不同一样，这在患者的血液中蒸腾，使得有可能开发一种微创临床诊断工具，”她说。西尔斯称这篇论文是“试图定义不同癌症类型的微生物组的一次绝妙的尝试”。
其他团体的研究也支持这些发现。 2022 年 1 月，微生物组被添加到著名的癌症标志列表中。癌症标志最初发表于 2000 年，旨在强调正常细胞转变为癌细胞所需发生的各种事情。例如，其他标志与基因突变、组织侵袭和转移有关。将微生物组添加到此列表中表明已经成熟成为疾病的重要贡献者。
现在，将这些进步带入临床的竞赛正在进行中。 2019 年，Knight、Miller-Mongomery 和他们的同事创立了一家名为 Micronoma 的初创公司，该公司希望开发基于血液的检测方法，以检测血液中的癌症微生物特征。他们的管道首先是肺癌的血液检测。肺癌是导致癌症死亡的主要原因之一，原因之一是它往往被发现得太晚，难以治疗。 Micronoma 希望开发一种基于血液的检测方法，用于早期检测这种类型的癌症，然后再转向其他方法。
“我认为这是一种非常酷的方法，”德国科隆大学癌症研究员 Sven Borchmann 说。 Borchmann 的实验室专注于开发液体活检。 Borchmann 于 2021 年发表了一项研究，详细介绍了细菌、病毒和癌症之间的新联系。 Borchmann 在他的癌症患者队列中发现了许多未知的微生物物种，例如慢性淋巴细胞白血病患者。
Borchmann 说，将这些数据用作诊断仍然存在许多挑战。其中最主要的是污染和敏感性。该测试必须非常敏感，以检测血液中微量的循环遗传物质。相反，他认为这将是衡量缓解甚至将肿瘤类型与个性化治疗相匹配的好工具。
Sears 还担心此类测试的敏感性，并认为这项工作和其他类似工作是向前迈出的非常积极的一步，但将基于微生物组的分析引入临床仍存在许多挑战。为了推动该领域的发展，Sears 提倡进行更大规模、更严谨的研究。她说，今天的研究受到糟糕的研究设计的影响，这些研究设计在单个时间点收集数据，而不是通过多年的多个时间点。她还说，样本收集技术因研究而异。此外，DNA 测序方法、样本储存程序和 DNA 提取方案没有标准化，并且通常没有在研究中完整报告。她说，这些差异和遗漏使得跨研究解释和验证结果变得困难。
哈佛大学的研究人员展示了当他们将微生物组样本送到 15 个不同的高质量实验室进行分析并发现结果存在重大差异时，这项研究的可变性。他们将变异归咎于所使用的不同 DNA 提取、样品制备和生物信息学技术。 “最重要的是，非常好的实验室可以分析样品并根据他们的流程得出不同的结果”，她说。为了纠正这些问题，Sears 和其他人主张在整个领域提高透明度和标准化。
增加严谨性和可重复性
去年年底，一个微生物组研究人员联盟在 Nature 上发表了一篇论文，概述了微生物组研究报告指南的清单，称为 STORMS 清单。这是一个 17 项的列表，希望在这些论文的发表中鼓励更多的透明度和同行评审。
纽约市立大学公共卫生与健康政策研究生院的流行病学家、该论文的高级作者 Levi Waldron 表示，微生物组研究缺乏标准化，而且通常不同实验室对方法和分析的报告各不相同。 “这个领域仍然非常多样化，很难在一篇论文中找到最基本的东西，”他说。 Waldron 说，审查论文很困难，因为很难检查所有应该报告的细节以使其成为可复制的论文。 Waldron 于 2020 年与他人共同创立了一个研究人员联盟，致力于标准化微生物组研究，以期使研究更易于评估和复制。
“我非常支持那篇论文，”西尔斯说。她认为，为了让微生物组进入临床，需要收紧报告。她将其与临床试验中使用的称为报告试验综合标准或 CONSORT 的指南进行了比较。该指南是一份 25 项报告指南清单，要求研究人员报告试验是如何设计、分析和解释的。与 STORMS 清单非常相似，它旨在确保透明度并促进同行评审。
该清单旨在“鼓励该领域的良好习惯”，并敦促科学家报告所使用的 DNA 提取试剂盒，以及用于避免混杂因素的统计方法。 STORMS 联盟正在积极与期刊合作，为所有研究制定这些指南。一些 Nature 期刊已经采用了这些指南，其他期刊正在考虑它们。
尽管缺乏指南和标准化，但基于微生物组的疗法正在向前推进。至少有 3 家公司正在开发针对难治性肠道感染 C. difficile 的基于微生物组的治疗方法。这种感染最常发生在住院患者使用抗生素后，每年影响大约 50 万人，并且极难治疗。抗生素对感染不是很有效，许多患者最终会患上慢性和严重的疾病。
粪便微生物群移植在对抗对其他治疗无反应的患者的艰难梭菌方面非常有效。现在，FDA 允许对复发性艰难梭菌患者进行粪便移植，但该方法仍然存在许多局限性，例如质量控制困难。
9 月，Seres Therapeutics 完成了向 FDA 申请一种名为 SER-109的产品的提交程序，该产品是一种由纯化的厚壁菌属孢子组成的口服治疗剂。厚壁菌门是一种产生丁酸盐的细菌，存在于肠道中，被称为“健康微生物”。该产品旨在修复艰难梭菌患者体内被破坏的微生物组。
“C。 diff 利用被破坏的微生物组来引起疾病，”北卡罗来纳州立大学艰难梭菌研究员兼副教授 Casey Theriot 说。 “如果你要创造一种针对并利用微生物组的治疗方法，我认为你可以从这里开始。”她说。
Theriot 希望这些疗法能够成功，但也警告说还有很多工作要做。她警告说，下一代测序工具非常擅长告诉科学家存在哪些微生物，但它不一定告诉你他们在做什么。 “如果你正在研究肠道的宏基因组，它只会告诉你存在哪些细菌和基因，但它不会告诉你哪些基因最终会被制成蛋白质和/或分子，”她说。
Theriot 认为，除了测序平台外，使用代谢组学至关重要，以了解某些细菌或缺乏细菌如何导致疾病的机制。
她说，这样的工具将帮助科学家解析细菌组成、新陈代谢和疾病之间复杂的相互作用，并帮助开发针对肠易激综合征等更复杂疾病的治疗方法。
克服这些挑战对于微生物组在临床应用中的成熟至关重要，但该领域比以往任何时候都更接近实现其潜力。医学界，只要我们多花一点时间，认真地记录下我们正在做的事情，”Sears 说。

Monique Brouillette 是一名报道科学和健康的自由记者。