陈：您如何对待患有慢性 GVHD 的患者？

SAFAH：与慢性 GVHD 相比，急性 GVHD 患者的表现存在很大差异。对于那些患有慢性 GVHD 的人，我告诉我的患者期待像自身免疫性疾病这样的症状会缓慢蔓延。我们没有这种愤怒的反应，我们在急性 GVHD 中看到皮疹到处都是，而且是愤怒和红色的。在这里，您会看到皮肤发生一些变化，例如硬化性变化，然后会发展为关节受累，活动范围受到限制。一些病人进来是因为他们不能做他们以前做的工作。通常，[患者]也会遭受体重减轻的困扰。每当他们开始抱怨体重减轻时，在我看来就是慢性 GVHD。有趣的部分是慢性 GVHD 可以模仿任何东西，所以每当我看到过去接受过 SCT 并出现奇怪症状的患者时，我都会认为这是慢性 GVHD。

病例 1

患者特征：一名 44 岁的男性接受了清髓性预处理和匹配的无关造血 SCT 治疗急性髓性白血病，他克莫司加甲氨蝶呤用于 GVHD 预防。供体是一名 48 岁的女性，她有 2 个孩子的巨细胞病毒血清学阳性。

一名 44 岁的男性接受了清髓性预处理和匹配的无关造血 SCT 治疗急性髓性白血病，他克莫司加甲氨蝶呤用于 GVHD 预防。

捐赠者是一名 48 岁的女性，她的巨细胞病毒血清反应呈阳性，有 2 个孩子。

第 26 天，患者的面部、胸部、前臂、肩部和背部出现斑丘疹。估计的体表面积受累率为 60%。患者还经历了 3 次或更多次水样腹泻，持续 2 天。

估计的体表面积受累为 60%。

患者还经历了 3 次或更多次水样腹泻，持续 2 天。

治疗：他接受强的松，2 mg/kg/d，持续 14 天。

他接受了泼尼松，2 mg/kg/d，持续 14 天。

皮疹减至 1 级，腹泻得到解决。

类固醇剂量每 5 至 7 天逐渐减少 10%。

陈：你接下来的步骤是什么？

ALOUSI：我坚信任何在移植后早期出现腹泻的患者都会患有 GVHD，除非另有证明。我相信这会促使我们进行评估和检查。一般来说，这将包括通过内窥镜检查和活检以加快方式入院。当然，获取粪便以排除 [感染] 或可能存在的其他药物是评估的一部分。我确实相信腹泻是 GVHD 的一种高风险表现，因为我们确实知道在类固醇难治性环境中下消化道 [胃肠道] GVHD 占优势，早期治疗这些患者很重要。

陈：生物标志物如何在 GVHD 中发挥作用？

SAFAH：有些患者出现 GI 1 期不良反应和皮肤 [皮疹]，然后他们的表现就很差。在临床上，我教给我的同事的是，你必须跟随你的病人。在 3 到 5 天内，您要确保他们在 5 天内没有进展，并确保他们有反应。在第 7 天，他们必须做出临床反应，这将告诉您他们将如何进行治疗以及 [您是否必须] 相应地改变治疗。我使用的生物标志物只是为了让我知道谁会做得好，并不会改变治疗计划。我用它来预测。

ALOUSI：我们没有证据表明根据生物标志物对患者进行不同的治疗是有帮助的。需要注意的是，一篇名为 MaGIC [恶性生殖细胞国际联盟] 的论文在生物标志物和 GVHD 研究中至关重要，该论文在第 7.1 天研究了生物标志物，这是一个数据有趣的领域。如果你看一下谁对类固醇有反应的传统定义，通常在 3 天大剂量 [治疗] 后进展或在 7 到 10 天没有反应的患者被认为是类固醇难治的。当 MaGIC 在第 7 天查看根据该定义被描述为类固醇难治性人群的生物标志物时，他们得到了非常有趣的发现。大约 50% 符合类固醇难治性定义的患者返回的生物标志物表明他们是低风险的，50% 的患者返回高风险表型。当他们观察大约 50% 的患者时，这些患者本来会被描述为类固醇难治但具有低风险生物标志物，他们发现他们在第 28 天的 GVHD 反应结果以及他们经历治疗相关死亡率的可能性6 个月时与那些被定性为响应者的相同。这告诉我们，大约 50% 的患者可能是我喜欢称之为类固醇反应缓慢但并非真正类固醇难治的患者。

陈：对于一名接受类固醇治疗并在第 28 天获得部分缓解 [PR] 的下消化道疾病患者，您将如何应对？

ALOUSI：查看第 28 天的反应数据，归类为 PR 的患者与完全反应 [CR] 的患者相似，但这还不是全部。主要是那些患者对皮肤 GVHD 有 PR，而不是下 GI GVHD。在用于建立第 28 天反应标准的数据库中，极少数处于 PR 的患者的胃肠道受累程度较低，并被定性为处于 PR。原因是很少有临床医生在开始二线治疗之前等待某人的腹泻好转 28 天。一旦你开始二线治疗，那就是进行性疾病或治疗失败。在第 28 天获得 PR 的人群与那些患有 CR 且症状仅限于一些上消化道和皮肤 GVHD 的人群一样，但不是那些有腹泻的人群。如果患者仍长时间腹泻，并且您已外出超过 14 天，即使情况比开始时好，也普遍认为该患者最终会接受二线治疗。我相信这是最好的做法。在临床试验中，鲁索替尼 [Jakafi] 是该环境中唯一获得 FDA 批准的治疗方法，但考虑患者进行临床试验总是合适的，因为我们当然可以做得更好。 2

病例 2

患者特征：一名 59 岁的女性有一个匹配后的无关供者，他进行了外周血干细胞造血 SCT，用于治疗急性髓性白血病，使用白消安和环磷酰胺进行清髓疾病，并使用他克莫司加甲氨蝶呤预防 GVHD。

一名 59 岁的女性有一个匹配后的无关供者，他克莫司加甲氨蝶呤的造血 SCT 与外周血干细胞治疗急性髓性白血病伴清髓性条件白消安和环磷酰胺和 GVHD 预防。

13个月以上，患者出现眼睛干涩和异物感。她被给予局部药物，但症状持续存在。

在 16 个月或更长时间时，患者出现肌肉和关节疼痛，限制了日常锻炼和日常活动。她对泼尼松有反应。

在 20 个月或更长时间时，形成硬皮病并发生变化。这降低了运动范围、1 秒内用力呼气量以及肺功能测试中肺对一氧化碳的弥散容量（无呼吸困难）。

陈：慢性GVHD接受外周血干细胞有什么意义？

CHAO：血液和骨髓移植临床试验网络进行了一项研究 [NCT00075816]，将患者随机分配到骨髓和外周血。3 该研究显示总体结果没有差异，但显然慢性 GVHD 的发生率最高的是那些得到外周血。这些患者的发病率明显更高，所以当我们使用外周血时，我们知道患慢性 GVHD 的机会会更高。

陈：那项研究的数据并没有改变实践。最近的世界事件如何影响干细胞的来源？

ALOUSI：我们不知道为什么它没有改变实践。该试验的长期随访结果发现，接受外周血与接受骨髓的人的长期生活质量要差得多。接受外周血的组比骨髓组恢复就业的可能性要低得多。如果患者知道后续试验的结果，他们会表达自己的意见，并且实践可能会改变。但这些信息并未在患者门户网站和讨论组中广泛传播，这并没有改变实践。很难改变临床医生的行为。早期，有人认为外周血可能会降低复发的风险。当您查看该 [研究] 的结果时，这两个组的复发率是相同的。仍然有一种广泛传播的信念，即造血干细胞可以降低复发的风险。

COVID-19 可能已经改变了实践，因为许多提供者希望获得更快的植入，并且血液干细胞可以比骨髓更快。在大流行期间，临床医生认为将细胞存放在这里并冷冻保存以快速恢复是很重要的。在冷冻骨髓时，这样做可能会有一些顾虑，尽管它肯定可以做到。这些 [可能是某些原因] 为什么实践没有发生应有的变化，这是基于我们对获得造血干细胞的人患 GVHD 风险的了解。

SAFAH：与让捐献者进行骨髓采集相比，送捐献者进行外周血采集更容易。 [你在获取]骨髓时遇到了问题，因为移植医生通常在收集中心，所以没有人能够做到这一点并及时完成。手术室的时间非常有限，而且资源有限，比如护士的可用性，[收获骨髓要困难得多]。

陈：慢性 GVHD 是如何分期的？

CHAO：多年来，我们的工作做得并不好。 DNA 共识标准出现在 10 多年前，其中每个受影响的潜在器官部位——通常是皮肤、嘴巴、眼睛、胃肠道、肺、肝等一般区域——从 0 到 3 评分，然后我们可以把这些加起来。这有助于允许不同的中心使用相同的语言进行临床试验，而不是使用有限或广泛等术语。这更像是一种正式的评估，我认为添加性能状态对于该分析也有很大的不同。

ALOUSI：很难让每个临床医生都接受过慢性 GVHD 评估的培训。研究表明，它可以在短短 10 到 15 分钟内完成。但是让每个人都参与并定期这样做是非常具有挑战性的。如果没有人进行评估并且患者没有 [接受诊断] GVHD，则会出现慢性 GVHD 的漏报。

陈：在评估患者病例时，您会从什么类固醇剂量开始，何时开始二线治疗？

SAFAH：我会让她开始服用 1 mg/kg 的泼尼松。我往往不会太高，我给它足够的时间来记录慢性 GVHD 的反应。它还取决于涉及的器官，尤其是涉及到肺部的器官。我不会在肺部等待太久，而且我经常对这些患者进行肺功能检查。如果没有改善，我从 14 天开始，然后是 28 天 [治疗]。

对于二线药物，如果涉及肝、肺或其他器官，我将在此处换用二线药物和 JAK 抑制剂。这是我在 1 线治疗失败后的首选。如果患者继续表现不佳或无法接受 JAK 抑制剂，那么 Rho 激酶抑制剂是另一种选择。

参考资料

Harris AC、Young R、Devine S 等。急性移植物抗宿主病临床数据收集的国际多中心标准化：西奈山急性 GVHD 国际联盟的报告。 Biol 骨髓移植。 2016;22(1):4-10。 doi:10.1016/j.bbmt.2015.09.001FDA 批准鲁索替尼治疗慢性移植物抗宿主病。食品和药物管理局。 2021 年 9 月 22 日。2022 年 8 月 3 日访问。https://bit.ly/3btDfTWAnasetti C、Logan BR、Lee SJ 等；血液和骨髓移植临床试验网络。外周血干细胞与来自无关供体的骨髓。 N Engl J Med。 2012;367(16):1487-1496。 doi:10.1056/NEJMoa1203517

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