通过激活肠促胰岛素信号通路，胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 (GIP) 调节血糖水平 [10]。在中枢神经系统 (CNS) 内，GLP-1 在孤束核、中间网状核、梨状皮质和嗅球内产生，可激活 GLP-1 受体 [11,12,13]。 GLP-1 受体在脑干、下丘脑和一些边缘区域的多个细胞核中表达 [14]。大脑内的 GLP-1 受体也可能被外周产生的循环 GLP-1 激活 [14]。配体结合启动几个下游信号级联，启动细胞生长和修复。由于二肽基肽酶 4 (DPP-4) 的快速降解，天然 GLP-1 的半衰期很短，仅为 1-2 分钟 [15]。已开发出抗 DPP-4 降解的 GLP-1 受体激动剂，如索马鲁肽、阿必鲁肽和度拉鲁肽，可延长循环半衰期 [15]。 GLP-1 受体激动剂已成功且安全地用于 2 型糖尿病 (T2DM)，并且在长期使用后不会引起胰岛素脱敏，因为它们不会激活血糖正常受试者的胰岛素受体 [16]，因此不会引起低血糖。

Exendin-4 是 GLP-1 受体的肽激动剂，在 Gila 怪物的唾液中发现，Heloderma 可疑 [17]。 exendin-4 的合成版本艾塞那肽与人类 GLP-1 [18] 具有 53% 的氨基酸序列同源性，并已在治疗 PD 方面进行了研究。艾塞那肽是第一个获批的 GLP-1 受体激动剂，并被广泛用于 T2DM [19]。 Exendin-4 已被证明在小鼠中以高剂量穿过血脑屏障 (BBB) [20]，与 GLP-1 受体激动剂利西拉来、利拉鲁肽和索马鲁肽相比，艾塞那肽显示出最快的脑内流入速率 [21] .利西拉来也是一种基于 exendin-4 结构的短效 GLP-1 受体激动剂，半衰期约为 3 小时 [22]。利拉鲁肽是另一种 GLP-1 受体激动剂，最常用于单药或联合治疗。利拉鲁肽与人 GLP-1 具有 97% 的同源性，半衰期超过 13 小时 [23]。关于利拉鲁肽穿过 BBB 的特性，在 T2DM 患者中，确定了从血液到 CSF 的最小转移 [24]。索马鲁肽、阿比鲁肽和度拉鲁肽是其他 DPP-4 耐药 GLP-1 受体激动剂 [25]。阿比鲁肽的半衰期为 120 小时，度拉鲁肽的半衰期为 90 小时，因此每周只需给药一次 [26]。 Semaglutide 的半衰期延长至 160 小时，具有显着优势，因为它也可作为每日口服制剂使用。加伯里等人。据报道，semaglutide 主要通过小的环室器官进入脑干、下丘脑和中隔区的后半部分，但未显示穿过 BBB [27]。司美鲁肽和利拉鲁肽的中央分布相似，但仅在侧隔核内观察到司美鲁肽 [27, 28]。 GLP-1 受体激动剂是否可以穿透 BBB 的证据仍然有限，因为有人认为可能没有考虑到脑毛细血管结合或隔离 [29]。最近的一项研究比较了啮齿动物对几种标记的肠促胰岛素受体激动剂的脑摄取 [21]。单受体激动剂利拉鲁肽和索马鲁肽未显示可测量地穿过 BBB，这意味着这些 GLP-1 受体激动剂可能间接影响大脑功能并作用于 BBB 以外的大脑区域 [21]。艾塞那肽和利西拉肽被证明可以穿过 BBB，这表明这些 GLP-1 受体激动剂在寻找治疗 AD 和 PD 方面具有显着优势 [21]。 （参见图 1a。GLP-1 受体激动剂结构的概述）。

a显示GLP-1类似物艾塞那肽、利西拉肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽、索马鲁肽和度拉鲁肽的结构。 b 显示来自 GLP-1 激活的下游信号通路。缩写：可结晶的 Fc 片段、GLP-1 胰高血糖素样肽-1、IgG 免疫球蛋白 G、AC 腺苷酸环化酶、ADP 腺苷二磷酸、Akt 鼠胸腺瘤病毒癌基因同源物、B-Raf B 调节甲胎蛋白、cAMP 环磷酸腺苷, ERK 细胞外信号调节激酶, GEFs 鸟嘌呤核苷酸交换因子, GLP-1 胰高血糖素样肽-1, GLP-1R 胰高血糖素样肽-1 受体, LTP 长时程增强, MAPK 丝裂原活化蛋白激酶, MEK MAPK 激酶、PDK 磷脂酰肌醇依赖性激酶、PI3K 磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸 3-激酶、PKA 蛋白激酶 A、PKB 蛋白激酶 B、PKC 蛋白激酶 C、Rap1A Ras 相关蛋白 Rap-1A。

AD 中

的 GLP-1 受体激动剂 GLP-1 受体激动剂通过多种机制发挥其对神经元功能的作用。这些包括减少炎症、减少 tau 磷酸化和改善突触功能，以及它们对胰岛素抵抗的影响 [30]。

可能的机制

GLP-1 受体结合可通过激活特定 G 亚基（包括 Gα 和 Gβγ 亚型）触发多种途径 [31]。 GLP-1 受体偶联 Gα 亚基 (Gαs) 途径激活腺苷酸环化酶 (AC) 系统 [32]。 AC 系统激活通过三磷酸腺苷的转化产生细胞内第二信使环磷酸腺苷 (cAMP) 的增加，然后导致蛋白激酶 A (PKA) 的激活和 cAMP (Epac) 激活的交换蛋白 [32 ,33,34,35]。随后，PKA 活性可以增加神经递质释放到突触中，促进长时程增强 (LTP) 和促进 cAMP 反应元件结合蛋白 (CREB) 磷酸化，支持细胞生长/存活以及突触可塑性 [31, 33] .关键底物被 PKA 磷酸化，其参与胰岛素合成和分泌 [31]。源自 AC 的代谢配体二磷酸腺苷 (ADP) 作用于 K+ 通道，在通道关闭后增加膜电位并减少复极化阶段 [33]。由此打开的电压依赖性 L 型 Ca2+ 通道增加了细胞内 Ca2+ 的浓度，Ca2+ 也作为第二信使，增加了神经递质的释放 [33]。单独的信号级联也可以确定细胞溶质 Ca2+ 的增加，包括 GLP-1 受体激活后 PKA 的磷酸化、磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸 3-激酶 (PI3K) 水平的增加和 Ca2+ 储存的动员 [33, 36]。 PI3K 被 GLP-1 受体偶联的 Gβγ 亚基激活，从而激活丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK)，启动控制细胞生长、修复和分化的基因表达 [33, 37]。涉及的进一步信号级联包括 cAMP 结合和 Rap1A 和鸟嘌呤核苷酸交换因子 (GEF) 的激活 [31,32,33,34]。 （图 1b）。

GLP-1 受体激动剂通过与多个组织和器官中的 GLP-1 受体结合发挥作用。 GLP-1 受体存在于大脑、脑血管、胰腺、心脏、胃肠道、脂肪组织、肾脏和肌肉中，因此影响各种系统和过程 [38,39,40]。在心脏中，GLP-1 降低收缩压并促进心脏保护。 GLP-1 与心脏之间的联系也突出了痴呆与心脏代谢疾病之间的联系，从而降低风险可以作为治疗 AD 的额外有效机制 [41]。 GLP-1 具有血管舒张作用和抗动脉粥样硬化作用 [42]。 GLP-1 激动剂对血管的保护作用已得到证实，在接受 GLP-1 激动剂治疗的 T2DM 患者中，非致命性和致命性卒中发生率分别降低了 15% 和 19% [43]。 .皮质小动脉中 GLP-1 受体的激活可增强脑血流并改善灌注，这可能促进对缺血性中风的神经保护 [44]。

临床前证据

利用 AD 的 APP/PS1 小鼠模型进行的体内研究表明，利拉鲁肽具有神经保护特性。突触丧失、记忆障碍等认知症状和激活的小胶质细胞所表现出的炎症，要么得到缓解，要么得到逆转 [45, 46]。 SAMP8 小鼠 AD 模型的实验进一步支持了这一点，其中利拉鲁肽延迟或阻止了记忆功能的下降以及海马神经元的损失 [47]。还表明，利拉鲁肽可减少 Aβ 合成，包括减少致密核心斑块的形成 [45, 46]。杜阿尔特等人。揭示利拉鲁肽在雌性 3xTg-AD 小鼠中部分标准化 PKA 介导的信号传导。作者还发现，利拉鲁肽治疗可减少中枢炎症和氧化应激 [48]。此外，利拉鲁肽可逆转小鼠的认知障碍，并减轻非人灵长类 AD 模型中的胰岛素受体和突触病理学[49]。最近谢等人。评估了 GLP-1 在 5xFAD 小鼠中的影响，其中利拉鲁肽恢复了星形胶质细胞的线粒体功能并防止了神经元丢失。在体外，GLP-1 通过 Aβ 处理的星形胶质细胞中的 cAMP/PKA 活化增强脑源性神经营养因子 (BDNF) 分泌并改善线粒体功能障碍和细胞毒性 [50]。利拉鲁肽治疗 5xFAD 小鼠可改善空间记忆，这是一种与增强星形胶质细胞有氧糖酵解相关的作用，可改善细胞支持，促进神经元存活 [51]。此外，在 3 个月大的转基因 5xFAD 小鼠中，利拉鲁肽减少了星形胶质细胞的活化和 Aβ 沉积，同时增加了胰岛素降解酶 (IDE) 的水平[52]。

其他几种 GLP-1 受体激动剂也在临床前 AD 模型中显示出神经保护特性。已经表明，exendin-4 可降低 Aβ 诱导的 AD 小鼠模型中的线粒体毒性，这种作用是通过 PI3K/蛋白激酶 B (Akt) 信号传导介导的 [53]。这在 5xFAD 小鼠中得到支持，其中 exendin-4 治疗减轻了认知功能障碍，防止了淀粉样蛋白-β 的积累，并保护了线粒体功能 [54]。在 SH-SY5Y 细胞培养物中，semaglutide 被证明可以通过增强自噬和抑制细胞凋亡来预防 Aβ25-35 [55]。最近开发的具有长半衰期的 GLP-1 受体激动剂 CJC-1131 可有效逆转认知障碍、恢复海马 LTP 和防止 Aβ 毒性 [56]。此外，GLP-1 受体激动剂通过抑制 tau 过度磷酸化来防止神经变性。汉森等人。证明利拉鲁肽在 tau 病变的转基因 hTauP301L 小鼠模型中降低了病理特异性 tau 磷酸化并改善了运动功能 [57]。

临床证据

在一项小规模、双盲研究中，38 名 AD 患者被随机分配接受利拉鲁肽或安慰剂治疗 [58]。虽然治疗未能减少淀粉样斑块负荷，但与安慰剂治疗相比，利拉鲁肽确实阻止了 26 周后脑葡萄糖代谢的下降，这表明利拉鲁肽可能会改变疾病进展。另一项安慰剂对照试验评估了 12 周利拉鲁肽治疗对有主观认知障碍的中年个体功能连接性的影响 [59]。纳入标准包括小型精神状态检查分数＞27，表明认知完整，32 名受试者完成了研究程序，其中一半有 AD 家族史。与安慰剂相比，利拉鲁肽治疗可防止默认模式网络结构内的功能下降，进一步表明 GLP-1 受体激动剂可以在 AD 中发挥神经保护作用，并提供有希望的疾病缓解策略。然而，没有发现认知改善，这可能反映了试验的有限统计能力和较短的治疗期，以确定有意义的差异。评估利拉鲁肽治疗阿尔茨海默病的试验 (ELAD) 最近在 204 名 AD 患者中完成了一项为期 12 个月的利拉鲁肽 2b 期临床试验，等待发表 [60]。最初的临床研究结果表明，GLP-1 受体激动剂可以为 AD 患者和高危人群提供有效的治疗策略，但是，在大量临床样本中仍然缺乏足够的证据来得出任何确定的结论。索马鲁肽正在进入早期 AD 患者的 3 期评估（NCT04777396）。

REWIND 试验针对既往无心血管病史的 T2DM 参与者的心血管事件，发现度拉鲁肽可降低心血管结局，并且耐受性良好 [61]。在 REWIND 的探索性分析中，度拉鲁肽组实质性认知障碍的风险降低了 14% [62]。将结果转化为 AD 的一个可能的混杂因素涉及高血糖对认知的不利影响 [63, 64]。 REWIND 试验纳入了血红蛋白 A1c 水平高达 9.5% 的患者，因此度拉鲁肽对血糖控制的影响可能是降低认知功能障碍风险的基础。对 15,820 名 T2DM 患者的三项心血管结局试验的汇总数据进行的事后分析显示，与安慰剂相比，利拉鲁肽或索马鲁肽治疗可将被诊断为痴呆的风险降低两倍 [65]。尽管看起来很有希望，但由于痴呆症患者的糖尿病患病率约为 13-20% [66]，糖尿病患者的研究结果是否适用于更广泛的 AD 人群仍有待商榷。

PD 中的 GLP-1 受体激动剂

已批准用于 PD 靶向多巴胺能神经传递的治疗，左旋多巴代表了增加多巴胺产生和缓解运动症状的主要治疗方法 [6]。然而，长期服用左旋多巴后经常会出现严重的副作用，包括运动障碍，并且目前没有影响疾病进展的治疗方法。

可能的机制

炎症 [67]、氧化应激 [68] 和细胞凋亡 [69] 与 PD 发病机制有关。有一些数据表明胰岛素抵抗也发生在 PD [70]，然而，这是有争议的，因为从头、无药物 PD 患者中不存在全身性胰岛素抵抗 [71]，并且脑胰岛素抵抗不存在于认知正常的 PD 病例 [72]。 GLP-1 通过其 G 蛋白偶联受体影响 PD 发病机制，该受体通过 Akt、PKC 和 MAPK 激活 cAMP-PKA 途径和 PI3Ks 途径（图 1b）。 GLP-1 参与 PD 可以简化为激活在突触可塑性中起重要作用的 MAPK/细胞外信号调节激酶 1/2 (ERK) 通路，以及 GLP-信号传导的 PI3K/Akt 通路。 1 受体刺激和随后的 cAMP 和 PKA 和 PI3K 激活增加 [73]。 AKT 通路可以磷酸化 50 多种底物蛋白并调节 PD 中被破坏的过程，例如增强突触形成、自噬和 LTP，以及抑制促炎细胞因子的分泌、细胞凋亡、小胶质细胞活化、tau 磷酸化和α-突触核蛋白和 Aβ 的积累（图 2a）。因此，GLP-1 信号转导代表了 PD 治疗的有希望的靶点。 GLP-1 受体激活可以减少神经炎症和氧化应激，并恢复胰岛素信号传导，这可以补偿与 PD 发病机制相关的功能失调的多巴胺能神经传递和运动缺陷 [74, 75]。最近的研究表明，通过 GLP-1 介导的增强 BBB 完整性的额外神经保护过程 [76]，这需要进一步评估。

a 显示了描述 GLP-1 对帕金森病发病机制影响的下游信号通路。 b 神经元中的胰岛素信号传导。 b证明了胰岛素在神经元中的作用和下游通路的激活。缩写：Bcl-2 B 细胞淋巴瘤 2、BAD (Bcl-2) 死亡拮抗剂、Bcl-XL B 细胞淋巴瘤 2 特大、cAMP 环状 AMP、CREB cAMP 反应元件结合蛋白、FoxO1/O3 叉头盒 O1/ O3、GLP-1 胰高血糖素样肽-1、GSK-3B 糖原合酶 3 beta、LTP 长时程增强、MAPK 丝裂原相关蛋白激酶、雷帕霉素 mTOR 哺乳动物靶标、NF-kB 核因子 kappa-轻链-活化 B 细胞增强剂、PI3K 磷酸肌醇 3-激酶、TNF 肿瘤坏死因子、Akt/PKB 蛋白激酶 B 复合物、CPD3B 环状磷酸二酯酶 3 β、Grb2/SOS 生长因子受体结合蛋白 2/sevenless 蛋白、IRS 胰岛素受体底物激活后磷酸化，NRF1 核呼吸因子-1，PGC-1α 过氧化物酶体增殖物激活受体 γ 共激活因子 1-α，PDK 磷脂酰肌醇依赖激酶，PPAR 过氧化物酶体增殖物激活受体家族，Raf 调节甲胎蛋白，Ras 大鼠肉瘤病毒肽，Shc Src ho mology 胶原蛋白肽。

临床前证据

Perry 等人。观察到，在体外，exendin-4 可通过 ERK MAPK 和 PI3K 信号通路促进神经突生长，并可能拯救退化的神经元 [77]。此外，在 1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶 (MPTP) 的 PD 体内动物模型中施用 exendin-4 已被证明可抑制小胶质细胞活化，从而最大限度地减少多巴胺能神经元的损失。黑质和纹状体的致密部 [78]。在支持下，李等人。观察到艾塞那肽在培养的胚胎初级大脑皮层和腹侧中脑（多巴胺能）神经元中的神经保护作用，同时还改善了 MPTP 小鼠的运动活动 [79]。此外，艾塞那肽的外周给药改善了体内成人 6-羟基多巴胺 PD 模型中的运动功能，可能通过神经发生[80]。利拉鲁肽和索马鲁肽已显示出降低 PD 慢性 MPTP 小鼠模型中 α-突触核蛋白负荷的功效 [81]。 GLP-1 在减少有毒蛋白质积累方面的有益作用被假设为通过 PI3K/Akt 失活糖原合酶激酶 3 β (GSK3β) [82] 和可能的 GLP-1 介导的 IDE 上调 [83]。 PD 的体内和体外模型表明，exendin-4 改善了行为缺陷并减少了 α-突触核蛋白病理学，并通过恢复 PI3K/Akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 信号传导增强了自噬 [84]。 GLP-1 受体激动剂利拉鲁肽和利西拉来也在 MPTP 小鼠模型中表现出神经保护特性；与艾塞那肽相比，这两种 GLP-1 受体激动剂在减少运动损伤方面均具有优势 [85]。总之，PD 的临床前模型证明了 GLP-1 受体激动剂在减少炎症和 α-突触核蛋白积累，同时恢复线粒体功能和运动缺陷方面具有良好的神经保护潜力。

临床证据

涉及 45 名中度 PD 患者的 2013 年艾塞那肽概念验证临床试验显示了与运动障碍协会统一帕金森病评定量表 (MDS-UPDRS) [17] 第 3 部分有关的可能疗效。艾塞那肽治疗患者的 MDS-UPDRS 平均改善 2.7 分，而对照组平均下降 2.2 分。从这个概念验证试验中观察到的优势在艾塞那肽停用后持续了 12 个月 [17, 86]。在 Aviles-Olmos 等人的后续概念验证研究中，评估了试验后长达 24 个月的运动和非运动效应的寿命。由 Mattis DRS-2 测量的认知评分显示，与对照组相比，艾塞那肽在 12 个月时有 5 分优势，在 14 个月时有 6.3 分优势，在 24 个月时有 5.3 分优势 [86]。因此，艾塞那肽治疗的患者在停药 12 个月后保持其认知益处，然而，应该注意的是，对照组的认知评分在 12 至 24 个月之间也保持不变。此外，由于采用单盲设计，这些结果不应被视为艾塞那肽的症状或疾病缓解功效的证据 [17]。 2017年，进行了一项单中心、随机、双盲临床试验，以评估每周一次2mg艾塞那肽与安慰剂相比对PD患者的疗效。作者发现 MDS-UPDRS 第 3 部分在治疗后 48 周和 60 周有显着改善 [87]。对试验结果的探索性事后分析表明，病情较轻的患者对艾塞那肽的反应更好。此外，基线时存在胰岛素抵抗或肥胖的患者在艾塞那肽治疗后认知结果有所改善 [88]。

神经元衍生的细胞外囊泡的体内探索代表了一种有前途的技术，可以确定中枢作用药物的作用机制[89]。阿索达等人。评估了血清细胞外囊泡作为二次分析的一部分 [90]，扩大了积极的主要临床试验结果 [87]。艾塞那肽治疗与 24、48 和 60 周时在酪氨酸残基处磷酸化的胰岛素受体信号传导底物 1 (IRS1) 磷酸化的延长增加有关。治疗组在 48 周后下游底物 mTOR 的表达和 48 和 60 周后的 Akt 表达也显着增加，但 MAPK 没有。在艾塞那肽治疗的患者中观察到的运动改善与 mTOR 水平相关，表明 PI3K-Akt 信号传导介导艾塞那肽的神经保护作用。 Akt 和 mTOR 信号的恢复可能发挥神经保护作用，包括增加细胞存活 [91]、减少炎症 [92] 和保护多巴胺能神经元 [93]。然而，Athauda 等人的结果。受限于他们的数据仅限于胰岛素信号分子的基础水平升高，而不是急性胰岛素刺激。胰岛素信号分子的慢性升高是胰岛素抵抗的一个特征 [94]，因此结果可能反映了接受艾塞那肽治疗的参与者的胰岛素信号传导功能障碍。

艾塞那肽也是安全且耐受性良好的，在最新的试验中，艾塞那肽治疗组中没有患者因体重过度减轻而退出，并且在停药后体重减轻逆转[87]。然而，重要的是要考虑 GLP-1 受体激动剂可能会受到不利副作用的限制，尤其是在 PD 的情况下。 GLP-1 可导致体重和食欲下降，胃肠道副作用与更大的体重减轻有关 [95]。体重减轻是 PD 进展的常见症状，随着体重的快速变化可能会很严重 [96]。

2 期临床试验目前正在进行评估其他 GLP-1 激动剂利西拉来 (NCT03439943)、利拉鲁肽 (NCT02953665) 和索马鲁肽 (NCT03659682) 用于治疗 PD [97]。除利拉鲁肽外，semaglutide 已被证明可有效改善运动障碍、挽救酪氨酸羟化酶 (TH) 水平、减少 α-突触核蛋白积累、大脑中的慢性炎症反应和脂质过氧化、抑制线粒体线粒体自噬信号传导和保护黑质中的多巴胺能神经元和PD 的 MPTP 小鼠模型中的纹状体 [81]。

GIP-GLP 受体共激动剂

除了 GLP-1，GIP 是一种主要的肠促胰岛素激素，已在 PD 和 AD 小鼠模型中显示出神经保护特性 [98]。 GIP 受体是一种七跨膜 G 蛋白偶联受体，在胰岛 β 细胞上强烈表达，已在许多组织中发现，包括胰腺、脂肪组织、心脏、胃肠道、肾上腺皮质和大脑中的各种神经元 [99 ]。 GLP-1 和 GIP 均已被证明可调节食欲并增强记忆形成，GIP 在海马、嗅球和小脑浦肯野细胞内的神经元中高表达 [100]。 GIP 和 GLP-1 受体下游的分子机制有相当大的重叠，两者都发挥促胰岛素作用 [101]。 GIP 受体信号会增加大脑中的 cAMP 水平，从而激活 PKA 和 EPAC [102]。此外，GIP 受体信号激活 PI3K、MAPK 和磷脂酶 A2 [103]。 GIP 的抗凋亡功能主要由 CREB 的 PKA 依赖性磷酸化介导，而 GLP-1 对凋亡的影响需要 PI3K [101, 104]。敲除 GIP 受体可阻断海马 CA1 区域的 LTP 增强，并诱导小鼠突触功能障碍 [105]。

GIP 受体激动剂已在 PD 和 AD 小鼠模型中显示出神经保护特性。在 AD 的 APP/PS1 模型中，D-Ala2-GIP 减少了大脑中慢性炎症反应的激活、氧化应激、突触丢失、淀粉样斑块负荷和 DNA 损伤 [106]。在具有 D-Ala2-GIP-glu-PAL 的 PD 的 MPTP 小鼠模型中观察到类似的效果，可减少炎症、氧化应激、脂质过氧化和 α-突触核蛋白水平，同时保护黑质中的多巴胺能神经元 [107]。治疗还改善了运动活动并增加了 BDNF，从而促进了神经可塑性和保护[108]。

随后，GIP 和 GLP-1 双受体激动剂在 AD 和 PD 动物模型中显示出有希望的效果。双受体激动剂可以激活 GIP 和 GLP-1 受体。利用荧光素标记的肽，对双受体激动剂 exendin-4 和利拉鲁肽的分析发现，具有较高 BBB 渗透性的药物具有改善的保护作用，其中 DA5-CH 显示出最高的疗效 [109, 110]。然而，由于缺乏对脑毛细血管结合或隔离的考虑，这些结果关于脑摄取药代动力学的可靠性受到质疑 [21] 以及结果是否可以转化为人类。在 AD 的 APP/PS1 小鼠模型中，双重激动剂 DA-CH3、DA-CH5 和 DA4-JC 挽救或预防了空间学习和记忆功能障碍 [111,112,113]。 DA-CH5 减少淀粉样斑块和磷酸化 tau [112]，而 DA-CH3 减少淀粉样斑块以及解决内质网应激和脱轨自噬 [111]。还发现 DA-CH5 可以逆转海马晚期长时程增强的缺陷，上调 p-PI3K 和 p-Akt 生长因子激酶，并防止 p-GSK3β 过度激活 [112]。

在 PD MPTP 动物模型中，已观察到类似的神经保护作用。使用 DA4-JC 和 DA-CH5 可以改善运动功能、保护多巴胺能神经元、减少炎症和挽救神经胶质细胞系衍生的神经营养因子水平，可以看到最大的神经保护作用 [114]。与单独的 GLP-1 受体激动剂相比，DA-CH5 比 exendin-4 具有更强的神经保护作用 [110]，而 DA-CH3 比利拉鲁肽更能保护多巴胺能神经元、减少炎症和 MPTP 诱导的运动障碍 [115] .在啮齿动物鱼藤酮诱导的 PD 模型中，DA4-JC 还减轻了运动症状功能障碍，保护通过 Akt/c-Jun N 末端激酶 (JNK) 信号通路恢复线粒体功能介导的多巴胺能神经元 [116]。 DA-CH5 有效降低 α-突触核蛋白，同时恢复 BDNF 水平并降低 MPTP 小鼠的促炎细胞因子水平 [117]。 DA4-JC 在治疗 AD/PD 时可能值得特别考虑，因为它已被证明能有效地穿过 BBB，优于 DA3-CH [21]。

重要的是，除了增强神经保护作用外，双受体激动剂对减肥的影响可能比单受体激动剂更平衡[118]。因此，GIP/GLP 受体共激动剂可能代表更适合治疗神经退行性疾病的候选药物。

GLP-1、GIP和胰高血糖素受体激动剂

最近开发了激活GLP-1、GIP和胰高血糖素受体的三重受体激动剂。在 AD 小鼠模型中，已观察到病理生理变化，例如抗凋亡作用、减少 Aβ 沉积和磷酸化海马 tau、防止突触丢失、减少皮质和海马中的炎症和氧化应激反应以及增加 BDNF [119,120,121]。此外，反映突触中断的突触前和突触后蛋白、突触素和 PSD-95 [122] 被上调，神经元兴奋性正常化，细胞内钙是代谢功能障碍和进行性神经元丢失的关键调节因子 [123]，被调制[121]。治疗还挽救了空间迷宫任务中的长期记忆功能障碍 [119,120,121]。在慢性 PD 小鼠中，三重受体激动剂 HM15211 通过减轻炎症反应和脂质过氧化来防止多巴胺能神经元死亡，减少 α-突触核蛋白积累，并防止黑质纹状体神经变性 [124, 125]。 MPTP 引起的运动障碍也得到缓解。

尽管看起来很有希望，但仍不清楚三联激动剂的积极作用是否不同于双重 GLP-1/GIP 激动剂中的积极作用。与单一 GLP-1 受体激动剂相比，三重和双重受体激动剂都显示出类似的 cAMP 产生增强 [75]。然而，最近，已经表明三联激动剂具有更好的效果，与双受体激动剂相比，三联激动剂对谷氨酸兴奋性毒性的神经保护作用更大[126]。因此，需要进一步研究三联激动剂是否有益于神经退行性变。人口。