原因 DOR

由多种因素引起，如表 2 所示。

原因

特发性：如加速卵母细胞凋亡

化疗：耗尽原始卵泡[8,9,10]

放疗：根据剂量和患者年龄影响卵巢.

基因突变：像 FMR

生活方式：像烟草消费、吸烟

手术：卵巢手术、输卵管手术

感染：像腮腺炎

自身免疫：像艾迪生病、淋巴细胞性卵巢炎、乳糜泻、多腺综合征、桥本氏甲状腺炎

代谢紊乱：像半乳糖血症

DOR：卵巢储备减少

根据 Barker 的假设，如果胎儿是女性，怀孕期间的激素失衡可能会导致胎儿 DOR [11]。

卵巢储备的估计

卵巢储备可以定义为女性卵巢中卵母细胞的质量和数量，表明女性的受孕能力。现在使用几种测试来估计卵巢储备，称为卵巢储备测试（ORT）。 ORT 有助于估计卵巢储备，测量女性的生殖寿命，并预测更年期时间，以便女性可以开始计划家庭。它还有助于查看对卵巢刺激的反应。关于女性无法获得的卵巢储备存在误解如果 ORT 显示卵巢储备功能低下，则怀孕。虽然如果卵巢储备功能低，则很难怀孕，但并非完全不可能。女性应接受一系列 ORT 以进行正确诊断并了解她的生殖潜力 [12]

。不应该太贵，应该为大多数人群提供。最好是无创或微创，具有高灵敏度和特异性。应该在初始阶段识别卵巢储备减少，以便适当的药物和治疗开始帮助患者受孕[13]。

它们是不同类型的 ORT，例如卵巢的刺激、生化和超声图像。 rkers 和超声图像有助于估计卵巢中卵母细胞的数量，并预测患者自然或通过 ART 怀孕的机会 [14]。这些标志物和参数包括促卵泡激素 (FSH)、黄体生成素 (LH)、抗苗勒管激素 (AMH) 和窦卵泡计数 (AFC) 的浓度。在进行这些测试时，年龄是一个重要因素。根据新的研究，已经开发出评估卵巢功能的动态测试。这些测试使用 GnRH 激动剂、FSH 或克罗米芬柠檬酸盐。

激素标记

基础 FSH 和雌二醇

基础 FSH 测试已经过广泛的研究，并已被证明是一种简单而准确的程序。它是目前不孕症项目中最常用的筛查测试，因为它比其他测试更实惠且使用简单。卵巢卵泡减少后，垂体产生的 FSH 增加。在接受 IVF 的女性中，早期卵泡 FSH 和年龄在预测结果方面比单独年龄 (IVF) 更有效[2]。无法确定精确的截止点、每月的变化以及各种实验室测试之间的差异都是基础 FSH 监测的局限性。

在使用 GnRH 拮抗剂的 IVF 期间，较低的基础 FSH 和雌二醇 (E2) 与更好的妊娠率和卵巢储备相关。然而，与 FSH 和雌二醇相比，LH 水平并没有下降。在卵巢功能衰竭的女性中，以早期卵泡 FSH 过多和月经周期不规律为特征，平均 LHamplitude、LH 对 GnRH 的反应和 LH 浓度增加[15,16]。

此外，在体外受精期间接受卵巢刺激的患者可以使用 FSH:LHratio 来预测他们怀孕的机会。较高的基础 FSH:LHratio 意味着即使 FSH 水平处于平均水平，卵巢储备也会减少。如果 FSH:LH 水平较高且与平均早期卵泡 FSH 相关，则身体可能对受控的卵巢过度刺激反应不佳 [17]。

雌激素和卵巢反应的基础水平之间存在反比关系。早期卵泡雌二醇与基础 FSH 比单独使用雌二醇更有效地估计卵巢储备。高基础雌二醇和正常 FSH 与增加的周期取消率有关，表明卵巢反应不佳 [18]。

生长中的窦前和小窦卵泡中的抗苗

勒管激素颗粒细胞分泌抗苗勒管激素 (AMH)。

AMH 水平在 25 岁时达到峰值，然后开始逐渐下降，直到绝经前几年检测不到[19,20]。 AMHi 主要是在卵泡早期分泌的一种非促性腺激素依赖性激素。最近的研究表明，AMH 水平变化不大；如果他们确实改变了，他们通常更年轻[21]。

AMHi 是卵巢储备的敏感生物标志物，因为它在 FSH 上升之前下降。除了有效预测绝经日期外，该测试还证明了原始卵泡池与卵巢对卵巢刺激的反应之间的良好关系。血清 AMH 水平的分析有助于评估卵巢年龄、IVF 前的排卵诱导反应预测、卵巢过度刺激综合征的风险评估、多囊卵巢综合征 (PCOS) 的识别以及监测治疗反应。

酶联免疫吸附试验 (ELISA) Gen II 用于评估 AMH[22]。据报道，与传统的 ELISA 测试相比，较新的自动化 AMHassay 系统提供了更高的准确性、灵敏度和更快的发现。有几个因素通常会影响 AMH 水平，例如种族背景和国籍、卵巢手术、吸烟成瘾、维生素 D 缺乏、PCOS 以及口服避孕药 (OCP) 和 PCOS 导致的卵巢抑制[23]。与其他传统卵巢储备标志物相比，AMH 可能具有以下优势：（1）它随着年龄的增长而变化最早； (2) 它还显示了两个连续循环之间的最小可变性； (3) 在单个周期内具有最小的可变性； (4) 如果在循环期间随机服用可能会有所帮助。

然而，将 AMH 视为不孕症的生物标志物存在一定的局限性，因为最近的研究表明，AMH 轨迹中存在异质性，这可能会阻碍个性化患者咨询的应用。由于 AMH 没有建立独立于检测的临界值的国际标准，因此我们不能将 AMH 用作不孕症的指标。

窦卵泡计数 (AFC)

AFC 是在早期卵泡期的两到四天之间进行的超声检查中两个卵巢中卵泡的总量。窦卵泡可以定义为二维直径在 2 到 10 毫米之间的卵泡。 AFC 易于执行并提供更快的结果。当由不同的观察者执行时以及在多个循环中执行时[24]，这并没有显示出很大的可变性。然而，当对体重极重和周期内依赖性的女性执行时，精度会受到影响。根据 Broekmans 等人的一项研究，单卵巢储备测试和体外受精结果，低 AFC 与 POR 相关，但妊娠概率低 [24]。 AFC 预测非妊娠的特异性从 64% 到 98% 不等，而其敏感性仍然很差，为 7% 到 34%。由于它还评估相同大小的闭锁卵泡，AFC 夸大了卵母细胞和 FSH 敏感卵泡的数量[25].

超声

已经证明，卵巢储备与卵泡期卵巢和窦卵泡体积的超声评估相关。观察到的周期差异、生物学差异和观察者内部差异是与 AFC 相关的某些问题[26]此外，有人提出脉冲多普勒超声检查垂体抑制后的卵巢基质收缩峰值速度可以更准确地预测 FSH 水平正常的患者的 COH

反应

。她们的生育能力和怀孕能力。近 10% 的女性有早期卵母细胞耗竭。此外，如今s，当女性更喜欢晚孕时，这是一个令人担忧的问题，因为更多的女性会发生 POR [27]。因此，女性应该接受 ORT 以计划或修改怀孕，根据她们的报告，ORT 将帮助她们做出生育决定，并帮助她们了解绝经时间和生育寿命等。ORT 也有利于年轻的癌症患者，他们可能必须经过性腺毒性治疗。

关于 ORT 是否应该用于普通人群，仍有一些问题需要解决。对普通人群使用 ORT 有一些优势，因为它们可以帮助筛查有卵巢储备早期减少风险的患者。该工具可以识别有失去生育潜力风险的年轻女性，并建议她们优先考虑计划生育[28]。

社会卵子冷冻

可以肯定的是，30岁以后，人类卵子的数量和质量开始下降，35岁以后这种趋势进一步下降。社会性卵子冷冻可以帮助女性，因为它为所有因职业、财务、教育等原因而想要晚点成家的女性提供了保险。在 30 多岁的女性中，怀孕变得复杂，而且怀孕的几率很高。流产的风险。生育率低，妊娠并发症风险高。即使是正在接受性腺毒性治疗的女性也可以在治疗前冷冻卵子，这样她们就可以在准备好时考虑怀孕。

卵巢反应不佳者

在怀孕方面，不良反应者代表了一个多元化的群体。年龄和卵母细胞产量显着影响这些患者“怀孕的机会[29]。在最近的研究中没有关于管理 POR 的明确指南。最近的研究表明，各种干预措施用于比较正在进行的临床试验的结果。在比较这些干预，我们得出结论，任何特定的干预都是不够的[30]。尽管有几项重要的研究和策略，

管理

DOR 和 POR 仍然具有挑战性。目标是增加卵母细胞的数量。已经提出了各种方案来管理 DOR 和 POR 患者. 这些包括雌激素启动、补充 LH、高剂量促性腺激素、黄体拮抗剂、卵母细胞捐赠等。下面讨论了各种

方案

。增加卵母细胞质量差和患者不适的可能性。一项回顾性研究表明促性腺激素的日剂量和总剂量与卵母细胞的产生、植入、活产率和临床妊娠呈负相关。促性腺激素剂量是否应该增加超过每天 450 IU 或每个周期 3000 IU 是有争议的。过度刺激也会对黄体内分泌环境产生不利影响，影响子宫内膜容受性[31]。

激动剂和拮抗剂方案

最近的研究表明，使用避孕药和 GnRH 激动剂方案治疗的患者与使用 GnRH 拮抗剂方案治疗的患者在提高妊娠率和植入方面具有相同的结果，因为取回的胚胎数量增加了 [32] .

已经进行了几项关于在患有 DOR 的女性中使用 GnRH 模拟方案的研究。该方案可以抑制 DOR 女性的卵巢，进一步降低卵泡反应。 GnRH 拮抗剂对患者更友好，因为它们减少了促性腺激素的刺激量。该协议在两个周期之间提高 FSH 水平；因此，需要较少的促性腺激素。这就是为什么周期相对较短，并且低雌激素副作用的可能性较小的原因。最近的研究表明，当在 GnRH 拮抗剂方案中将 corifollitropin alfa 与 hp-HMG 组合用于患有 POR 的年轻女性时，结果令人鼓舞。来曲唑

和克罗米芬柠檬酸盐的联合治疗

一项研究比较了标准大剂量促性腺激素拮抗剂方案与在拮抗剂周期中与来曲唑重叠的最小刺激方案在反应不佳的患者中。它得出的结论是，最小刺激 IVF 协议导致更高的怀孕概率和增加的活产率[33]。该协议也相对便宜。由于一项实验包括来曲唑而另一项没有，结果可能受到来曲唑使用的影响，而不是高与低促性腺激素剂量，但这不能排除。

最小刺激

最近的研究表明，DOR 患者不一定需要大剂量促性腺激素。已经进行了进一步的研究，以了解常规激动剂方案与使用克罗米芬柠檬酸盐和 GnRH 拮抗剂的中等促性腺激素方案之间的差异，比较活产率和妊娠率。关于临床妊娠率和活产率，本研究发现使用 GnRH 拮抗剂和克罗米芬柠檬酸盐联合温和的促性腺激素方案与常规刺激方案产生相同的结果[34]。佐剂的

使用

佐剂用于治疗反应不佳的患者。脱氢表雄酮 (DHEA) 和睾酮 (T) 也经常用作佐剂。由于促性腺激素刺激对卵泡反应的有利影响，妊娠率和卵母细胞产量增加。已经证明用 DHEA 和 T 进行预处理可以提高卵巢反应不佳的女性的活产率。

黄体雌二醇启动

月经周期黄体期的雌二醇启动可改善卵泡同步性。研究表明，在黄体期进行雌二醇启动，无论是否持续使用 GnRH 拮抗剂，都会增加受孕的可能性并降低周期取消的风险[35]。

重组促黄体激素

为了产生雌激素和卵泡，需要雌性激素LH和FSH。最近的荟萃分析表明，当患者接受 LHalong 和 FSH 治疗而不是 FSH 单独治疗时，怀孕的机会更高，活产率增加。

LH 通过帮助卵泡成熟、受精和胚胎质量来促进卵泡发育。它通过促进子宫内膜基质细胞的蜕膜和胚胎的植入而对子宫内膜产生影响。注射重组人 LH (r-hLH) 可能会提高雄激素和雌激素卵泡液水平，这在育龄后期的女性中通常会降低。与 35 至 39 岁的女性相比，40 岁以上的女性活产的几率更低。最近的研究表明，胚胎整倍体率是 ART 后与活产相关的最重要因素，35-39 岁女性的胚胎整倍体率明显高于 40 岁以上的女性，这一发现以前的研究未能透露，因为他们没有包括狭窄的年龄范围。

几项研究发现，重组 LH 和 FSH 药物可提高以前未能怀孕的女性的着床率和妊娠试验阳性的频率。这种影响似乎主要与增强的卵母细胞质量和 LH 对卵丘细胞的抗凋亡作用有关。此外，LH 通过受体后旁分泌信号促进卵泡发生过程中的细胞生长和卵母细胞成熟。这就是为什么现在首选重组 LH 和 FSH 治疗的原因。

生长激素

生长激素 (GH) 通过调节胰岛素的产生来调节 FSHaction。已经进行了几项临床试验以观察 GHon 反应不佳者的效果。所有研究都表明，接受 GH 的 POR 患者的取消率降低、妊娠率增加和活产率降低。

褪黑激素

认为在 IVF 治疗前服用褪黑激素有助于 PCOS 和 DOR 患者获得更好的 IVF 结果[36]。它还增加了患者的平均雌二醇水平、成熟卵母细胞计数和胚胎质量，从而提高了妊娠率和活产率。卵子

捐赠

对于 DOR 和 POR 患者，捐赠卵子可能是他们最好和最终的选择。尽管使用卵子捐赠的女性的怀孕率至少与常规反应者一样高，但选择卵子捐赠的设施和咨询是有争议的并非所有人都可以使用。