费城——（美国商业资讯）——2022 年 10 月 19 日

——这家基因编辑公司专注于开发利用与突变无关的基因插入或敲入、编辑来治疗有重大未满足需求的肝脏疾病的疗法，该公司今天宣布数据由宾夕法尼亚大学基因治疗计划 (GTP) 的医学博士 James Wilson 领导的研究合作者在 2022 年尿素生成缺陷和相关疾病国际会议上发表的研究表明，治疗基因在给药一年后稳定插入新生和婴儿猕猴以及小鼠鸟氨酸转氨甲酰酶 (OTC) 缺乏症敲除模型中的潜在功效迹象。

“肝脏代谢紊乱的基因治疗方法，其中治疗基因存在于人类染色体之外，迄今为止在婴儿身上并不成功，因为快速分裂的肝细胞随着时间的推移失去治疗结构的表达，”威尔逊说， Rose H. Weiss 教授兼孤儿疾病中心主任；宾夕法尼亚大学医学和儿科教授，基因治疗项目（GTP）主任。 “因此，我们相信敲入一个健康的基因拷贝可能是治疗 OTC 等破坏性疾病的最有效方法。新生和婴儿猕猴一年的数据读数显示了基因插入在与人类密切相关的动物模型中的稳定性，这为我们进入临床时可能会看到类似的稳定性提供了希望。”

iECURE 对其初始程序的基因编辑方法（包括 OTC 缺陷）依赖于携带不同有效载荷的基于双腺相关病毒 (AAV) 的载体的传递。 GTP-506 包含两个载体，一个 ARCUS® 核酸酶载体 (GTP-506A) 靶向在充分表征的 PCSK9 基因座中进行基因编辑，另一个治疗性供体载体 (GTP-506D) 插入 OTC 基因以提供所需的基因校正。 1 PCSK9 位点的切口用作治疗基因的插入位点，为健康基因的永久表达提供了潜在途径。

在宾夕法尼亚大学 GTP 的 Lili Wang 博士提出的研究中，GTP-506 的潜在功效在 OTC 缺陷小鼠模型中得到证实。在新生小鼠中注射 GTP-506A 和 GTP-506D 可有效敲入人类 OTC 小基因。具有敲入基因的小鼠受到高蛋白饮食的挑战，并被保护免受致命的高氨血症。

在新生和婴儿猕猴中证明了非人类灵长类动物中编辑的基因组的长期稳定性。以前，提供的数据显示在新生儿 NHP 中的有效插入，如术后三个月的活检所证明。在后续数据中，12 个月的活检继续证明构建体稳定性，通过原位杂交 (ISH) 测量，转导效率高达 28.2%。这远高于临床获益的预期阈值。值得注意的是，在长达三个月大的猕猴中实现了有效的靶向插入，并且对较大婴儿的研究正在进行中。到目前为止，AAV 载体注射的耐受性良好，并且在任何 ARCUS 治疗的动物中都没有肝脏组织病理学的证据。

iECURE 首席执行官 Joseph Truitt 说：“我们执行基因编辑的方法以前从未在临床环境中使用过，因此基因插入稳定性和耐受性的证据对于在患者中取得进展至关重要。” “已经从 FDA 获得了孤儿药和罕见儿科疾病的指定，我们对迄今为止的结果感到非常兴奋，目前正在努力在明年启动一项首次人体研究。”

OTC 缺乏症是最常见的尿素循环障碍，是一种遗传性代谢障碍，由负责氨解毒的肝酶的遗传缺陷引起。患有 OTC 缺乏症的人可能会在血液中积累过多的氨，这可能会导致毁灭性的后果，包括累积性和不可逆转的神经损伤、昏迷和死亡。这种情况的严重形式在出生后不久就出现了，男孩比女孩更常见。早发性严重 OTC 缺乏症的唯一治疗方法是肝移植。目前可用的医学疗法不能纠正疾病，也不能消除危及生命的症状或危机的风险。

iECURE 与 Precision BioSciences 合作，利用 ARCUS 核酸酶在 OTC 和其他疾病中插入基因。 ARCUS 是由 Precision BioSciences 的科学家发现和开发的专有基因组编辑技术。它使用序列特异性 DNA 切割酶或核酸酶，旨在插入、删除或修复活细胞和生物体中的致病 DNA。

iECURE 是一家基因编辑公司，专注于开发利用与突变无关的基因插入或敲入编辑的疗法，以治疗具有重大未满足需求的肝脏疾病。我们相信我们的方法有可能通过敲入一个健康的拷贝来替代和恢复功能失调的基因的功能，而不管突变如何，以提供持久的基因表达和长期的、潜在的治愈性治疗益处。我们的管理团队在执行全球孤儿药和基因治疗临床试验以及成功将多种产品商业化方面拥有丰富的经验。我们打算利用我们团队在研发战略方面的核心优势来确定我们认为最适合我们的产品候选者解决特定肝病的目标和模式。我们正在与由医学博士 James M. Wilson 领导的宾夕法尼亚大学基因治疗计划 (GTP) 合作，利用 GTP 的世界级转化专业知识和基础设施，这有助于产生我们潜在产品的初步管道候选人。欲了解更多信息，请访问并继续关注。

宾夕法尼亚大学 (Penn) 和威尔逊博士各自持有 iECURE 的股权。 Penn 还从公司获得大量赞助研究支持，Penn 和 Wilson 博士都将从 iECURE 获得的许可收入中受益，这是基于 Penn 许可技术的成功技术开发和商业化。 Wilson 博士担任 iECURE 的首席科学顾问。

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1 iECURE 已从 Precision BioSciences 获得 ARCUS® 核酸酶的许可，用于包括 OTC、CTLN1 和 PKU 在内的四个基因插入项目。

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PUB：2022 年 10 月 19 日上午 08:00/DISC：2022 年 10 月 19 日上午 08:03

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