引言

脓毒症仍然是全球发病率和死亡率最常见的原因之一，估计每年每 10 万人中有 22 例脓毒症儿童，每 10 万活产中有 2202 例新生儿脓毒症，这意味着大约有 120 万脓毒症儿童每年 [1]。五岁以下儿童有 2030 万例败血症和 290 万例死亡，约占全球病例的 41.5% 和死亡人数的 26.4%。脓毒症儿童的死亡率在 4% 到 50% 之间变化，具体取决于严重程度、危险因素和地理位置[2,3]。

脓毒症是由对感染的反应引起的，以重要器官功能障碍或衰竭为特征，并构成严重的死亡和残疾威胁 [4]。感染性休克的特点是心血管系统无法满足细胞代谢需求。

一些国家和国际机构以及科学学会已经制定了儿童脓毒症管理的临床实践指南 (CPG) [5,6]。这些指南强调以临床目标为指导的早期识别和早期时间敏感治疗。虽然研究表明实施后结果有所改善，但对于感染性休克患者的输液量和正性肌力支持时机的担忧比比皆是 [7-9]。

主要问题与重症监护服务的可用性有关，为儿童提供呼吸支持，过度补液可能导致呼吸功能不全或体液超负荷的心力衰竭。事实上，Surviving Sepsis Campaign [6] 的最新指南建议在资源较少的国家对液体和早期正性肌力支持采取更谨慎的方法。因此，共识正在形成一种更谨慎的方法，特别是在资源匮乏的环境中，如拉丁美洲、撒哈拉以南非洲、南亚的许多地方，甚至在其他难以获得重症监护支持的地区。 10]。美国重症医学会 (ACCM) 建议以 20 mL/kg 的速度给予液体推注，并在 60 mL/kg 后开始使用正性肌力药物 [5]。

本研究的目的是评估感染性休克儿童在相似剂量肾上腺素给药前 40 ml/kg 与 60 ml/kg 液体的短期临床结果。

材料与方法

我们进行了一项开放标签试验，其中 18 岁以下的患者于 2015 年至 2020 年期间在巴拉圭的两个儿科急诊科接受治疗，诊断为感染性休克和动脉低血压。第一个儿科急诊科是一所大学医院（亚松森国立大学临床医院），每年约有 50000 次儿科急诊科就诊。另一家是私立医院（Instituto Privado del Niño），每年约有 38000 次儿科急诊就诊。所有符合我们对感染性休克 (SS) 病例定义的儿童均被纳入研究。儿童私立研究所的伦理委员会审查并批准了该方案。参加研究的知情同意书在注册前从父母那里获得。

感染性休克由美国重症监护医学会新生儿和血液动力学支持临床指南定义儿童感染性休克和幸存脓毒症运动：脓毒症和感染性休克管理国际指南 [5,6] 作为严重感染导致心血管功能障碍（包括低血压、需要血管活性药物治疗或灌注受损）。通过临床症状诊断，包括体温过低或体温过高、精神状态改变以及外周血管扩张，毛细血管再充盈（热休克）或毛细血管再充盈超过 2 秒时血管收缩（冷 sho

纳入标准

诊断为感染性休克低血压的患者在进入儿科急诊科时e 包括在内。

排除标准 排除

已因心脏骤停入院的患者、在其他中心接受液体治疗或抗生素治疗的患者以及父母未签署知情同意书的儿童。

每位患者在到达医院时均由一名具有使用全身炎症反应综合征 (SIRS) [11] 标准识别脓毒症经验的护士进行分类。他们将这些标准应用于有发烧史和/或危险因素的患者。那些被确定为疑似脓毒症的人立即由儿科医生和/或急诊儿科医生进行评估，以确定他们是否符合标准，并使用病例表来解决他们的观察结果。如果他们被确定为此类，他们将被送入急诊室休克室，儿科医生和/或急诊儿科医生立即开始治疗。

在入院时，人口统计学和临床数据被收集在为研究制作的标准化数据收集表中。所有病例均在治疗的第一小时内给予抗生素。开始治疗前进行实验室检查（现场完成基线pH、碳酸氢盐和血糖，并将降钙素原、血培养和血乳酸水平送至实验室），然后在治疗1小时后进行。

低灌注被定义为存在减少或非常宽的外周脉搏、缓慢的毛细血管再充盈≥秒或非常快、毛细血管闪光、寒冷、斑驳或热和血管扩张的四肢、感觉意识的改变——嗜睡、意识模糊或嗜睡 [5] .

使用多参数监测仪测量心率和血压，儿科医生或急诊儿科医生评估外周血管灌注的迹象，并在治疗的第一个小时内测量尿液结果。

改进的标准

在 10-20 分钟内每次推注 20 ml/kg 生理盐水后，评估每位患者的临床改善和体液超负荷的迹象。心率、呼吸频率、血压和远端脉搏正常化；毛细血管再充盈的改善、感觉的改善和大于1ml/kg的尿液结果改善被认为是改善的迹象。表现出轻微改善迹象或没有改善迹象且没有体液超负荷迹象（肝脏扩大或胸部听诊有啰音）的患者接受了第二次补液。在 40 ml/kg（两次推注）后，没有改善的儿童随后被设计为以 1.1:1 的比例分配到第 1 组或第 2 组（接受早期正性肌力药与标准液体管理）的交替数字分为两组。第 1 组以肾上腺素输注开始，第 2 组在根据 ACCM 指南开始肾上腺素输注之前接受额外的 20 ml/kg 推注。两组肾上腺素的初始剂量均为 0.1 μg/kg/min，并根据心血管反应滴定至 0.15 μg/kg/min。没有改善且持续灌注不足且没有液体超负荷迹象的患者根据需要给予额外的推注。

当患者在复苏后有所改善时，他们会继续在复苏和稳定单元 (RSU) 中持续足够的时间，大约 12-24 小时。然后他们被转移到普通病房进行后续护理。如果患者没有改善，他们将被转移到儿科重症监护室（PICU）。

结果

主要结果是在治疗的第一个小时内使用改进的标准解决了休克。次要结局是 ED 的死亡率、对额外液体和正性肌力支持的需求、机械通气以及干预一小时后血管灌注改变（定义为毛细血管再充盈持续改变、远端脉搏微弱和远端肢体寒冷）。

该研究是根据《赫尔辛基宣言》中涉及人类的建议进行的。

统计分析

使用 Epi Info 7.2.4.0 进行分析。名义变量以频率和百分比表示，具有正态分布的连续变量以平均值和标准差表示，不呈正态分布的变量以中位数和四分位间距表示。平均值的比较使用Student's t-test或Mann-Whitney U测试进行，而名义变量的比较使用卡方或Fisher's精确测试进行。在所有情况下，都进行了双尾检验，并考虑了 5% 的 alpha 和小于 0.05 的显着 p。使用 95% CI 计算相对风险。

结果

在研究期间，共有 229 名被诊断为感染性休克的患者接受了这两项服务（图 1）。

两组之间的年龄、性别或合并症等临床特征与入院时进行的基线实验室检查没有显着差异。表1按组显示了患者的特征。

基线特征：第 1 组：40 ml/kg n:33 (%)：第 2 组：60 ml/kg n:30 (%)：P 值

年龄（岁）：1a (0.4-4)b:0.9a ( 0.2-3)b:0.8

男性性别:19 (57.6):11 (36.7):0.097

合并症:11 (18.2):9 (20):0.854

肿瘤学:5 (15.2):3 (10):0.54

脑瘫: 3 (9):2 (6.6)

糖尿病:1 (3):3 (10)

慢性肾病:2 (6):1 (3,3)

严重营养不良:0:2 (6.6):0.13

严重贫血:3 (9):4 (13.3):0.5

感染部位

急性肠胃炎:8 (24.2):11 (36.7):0.283

CNS:5 (15.2):2 (6,7):0.195

泌尿系统感染:10 (30.3): 8 (26.7):0.425

呼吸:13 (39.4):13 (43.3):0.751

血培养

革兰氏 (+):7 (21.2):9 (30):0.719

革兰氏 (-):13 (39.4):10(33.3 )

阴性培养：13 (39.4):11(36.7)

肾上腺素启动（从诊断开始的时间）

30 分钟：20 (66.7):22 (60.6):0.284

40 分钟：13 (43.3):8 (39.4)

实验室结果基线

pH：7.2 ± 0.7:7.03 ± 0.6:0.7

碳酸氢盐 (mEq/L):9.8 ± 1.1:9.7 ± 1.0:0.59

乳酸 (mmol/L):2.4 ± 0.2:2.3 ± 0.3:0.3

降钙素原 (ng/mL ):2.9 ± 0.7:2.7 ± 0.9:0.3

血糖 (mg/dL):100 ± 31:106 ± 25:0.4

a：中位数，b：四分位距。第 1 组：在 40 ml/kg 液体后开始使用肾上腺素，第 2 组：在 60 ml/kg 液体后开始使用肾上腺素。并非所有血培养都呈阳性。

在最初进行 40 ml/kg 盐水后，观察到两组之间 pH 值、碳酸氢盐和乳酸的平均值存在显着差异。实验室结果总结在表 2 中。

实验室结果： 第 1 组 n：33 平均值 ± DE：第 2 组 n：30 平均值 ± DE：P 值

pH：7.2 ± 0.1：7.1 ± 0.1：<0.001

碳酸氢盐 (mEq/ L):15.4 ± 3.7:10.8 ± 1.1:<0.001

乳酸 (mmol/L):2.1 ± 0.4:2.4 ± 0.4:0.016

第 2 组与第 1 组相比，接受机械通气的儿童更多（第 1 组：10% vs.第 2 组：41%，p：0.006，RR：4，95% CI：1.3-12）。在第 2 组中也发现了显着更高的死亡率（第 2 组：33% 与第 1 组：10%（p：0.04），RR：3.1；95% CI：1-10）。此外，在干预开始 1 小时后，第 2 组的外周血管灌注下降高于第 1 组（第 2 组：59% 对第 1 组：7%（p <0.001，RR：8.2 95% CI：2 -32)，因此必须给予更多的液体。

讨论

我们发现，与接受 40 ml/kg 液体推注的患者相比，在 60 ml/kg 液体推注后接受早期肾上腺素输注的患者死亡率更高，休克消退的情况更少。更需要机械通气和额外的液体推注来改善第 2 组中改变的血管灌注。

最近已经制定了几项感染性休克管理的国际指南。所有指南都强调了迅速启动血管通路、静脉输液和输液的重要性。正性肌力药物 [12-14]。然而，液体复苏后开始正性肌力药物的时间不规范，取决于资源可用性。有人建议，如果液体剂量在 40 和 60 ml/kg 之间，则反应性如果没有改善，应在脓毒性休克治疗开始前 30 至 60 分钟开始输注血管活性药物 [9]。据我们所知，很少有已发表的研究评估了 40 ml/kg 与 60 ml/kg 输液后早期正性肌力给药的临床影响。桑塔纳姆一世等人。 [15] 比较 15 分钟内 40 mL/kg 的液体，然后是多巴胺与 20 分钟内 20 mL/kg 的影响，一小时内最多 60 mL/kg，然后是多巴胺对感染性休克的影响。然而，他们没有发现两组之间的总体死亡率、休克解决速度或并发症发生率有任何差异。我们在没有考虑时代的情况下将肾上腺素作为一种正性肌力药物进行了比较。

Upadhyay M 等人。 [16] 发现感染性休克的最重要原因是肺炎，就像我们的发现一样。桑卡尔 J 等人。 [17] 比较了在 15-20 分钟内以每次 20 mL/kg 的等分试样形式给予 40-60 mL/kg 液体与每次超过 5-10 分钟对需要机械治疗的复合结果的影响通气和/或氧合受损——感染性休克儿童在最初的 6 小时和 24 小时内氧合指数从基线增加 5 倍。他们发现，每次接受液体推注超过 5-10 分钟的儿童插管风险高于每次接受 15-20 分钟推注的儿童。基于对推注超负荷的担忧，我们在开始正性肌力药前 30-40 分钟内给予液体，未发现容量超负荷。

乳酸的平均值在第 2 组中显着更高，反映了该组更严重的临床情况。这一发现与其他支持乳酸升高是 ED 死亡率预测因子的研究一致 [18]。ACCM [5 ] 指南建议，乳酸不能用作休克严重程度的标志，但可用于判断灌注改善作为对液体复苏的反应。此外，Jat KR 等人 [19] 表明，高水平的乳酸是感染性休克患者组织灌注不良和预后不良的预测因素。

本研究发现，较早接受肾上腺素的患者生存概率显着增加；第 2 组患者死亡的可能性增加 3 倍（10%与 33%）。第 2 组干预开始后 1 小时外周血管灌注改变的持续存在和较差的结果表明复苏不理想。这得到了 Han YY e 的支持其他。 [20]，谁报告了休克持续每小时死亡率增加两倍，并表示时间的使用取决于指向早期使用正性肌力药物的指南可以降低死亡率。尼尼斯 N 等人。 [21] 描述了正性肌力延迟与脑膜炎球菌血症引起的感染性休克死亡率增加两倍之间的关联。卡西洛 JA 等人。 [22] 表明，休克的早期逆转与应用儿科高级生命支持 (PALS) 指南有关，并且在不实施的情况下，每过一小时，死亡率就会增加 40%。然而，这些研究都没有提到比较强心剂的推注和时间。尽管最近在脓毒症的管理方面取得了进展，但死亡率仍然高得令人无法接受，死亡率在 10% 和 51% 之间 [21-22]。我们发现 33% 的死亡率与 Tan B 等人的相似。 [3]，他报告说，在巴拉圭等中低收入国家，感染性休克和败血症的死亡率为 32%；这些发现与其他作者一致[23,24]。我们研究的局限性之一是参与者人数少，并且没有对患者进行随访以确定任何长期差异。此外，由于我国 PICU 单元可用性的限制，我们无法将 PICU 入院作为结果。但是，还应考虑到两个参与中心都来自低收入和 ICU 访问受限的国家，因此结果可以外推到类似的情况。据我们所知，这是第一项研究证明在 40 ml/kg 后开始正性肌力支持的功效与一些国际指南在小儿感染性休克管理中提倡的 60 ml/kg 相比在第一个小时。

结论

我们的研究发现，脓毒性休克儿童初始液体治疗后早期给予肾上腺素输注与延迟给药相比具有更好的临床结果。这些发现需要在更大的人群中进行进一步研究，以确定在脓毒性儿童中开始正性肌力药物的适当时间震惊。