引言

特发性肉芽肿性乳腺炎 (IGM) 是一种罕见的乳腺炎性疾病，通常影响育龄妇女。1 虽然病因尚不确定，但相关因素包括自身免疫、某些传染性病原体（棒状杆菌属）、局部刺激和口服避孕药用途 2-4 在临床上，IGM 可能会出现疼痛、可触及肿块、压痛、发红、脓肿和瘘管等表现。5,6 明确诊断是通过病理和其他引起肉芽肿反应的疾病（结核病、结节病和肉芽肿性多血管炎）必须排除。2,7 有不同的治疗方法可用，从简单的抗生素和随访到大型乳房切除术。尚未建立普遍接受的 IGM 标准治疗方案。2,3,6,8 文献中报道的复发率很高，高达 50%，尽管有各种可用的治疗方法

。7,9 治疗后复发和耐药治疗是该疾病管理中最重要的困难。吸烟、怀孕、母乳喂养史和乳房感染是与复发相关的临床参数。2 然而，评估生物标志物在预测 IGM 复发中的地位的研究越来越重要。一项评估各种血液学指标的研究报告称，在复发病例中，中性粒细胞与淋巴细胞的比率 (NLR) 和纤维蛋白原与白蛋白的比率 (FAR) 值显着升高。 10 另一项研究报告说，虽然 NLR 水平与 IGM 复发之间存在显着关系, 血小板与淋巴细胞比值 (PLR) 值不影响复发率。 11 然而，仍然需要新的、更可靠和稳健的、能够预测 IGM 复发的高精度标记物。

白蛋白和球蛋白是人体血浆中含量最丰富的两种蛋白质，是营养状况和炎症的指标。白蛋白与球蛋白的比率 (AGR) 代表这两种基本蛋白质之间的计算比率，并且被认为是一个更具体的指标，因为它不受体液平衡的影响。12,13 因此，AGR 越来越多地用于确定预后许多癌症和炎症性疾病的严重程度。以前的研究已将低 AGR 值确定为实体癌（例如食道癌、胃癌、结肠癌和鼻咽癌）的不良预后因素。 14-17 此外，AGR 是一种基于炎症的指数，已被证明是能够预测炎症性肠病的严重程度，18 预测系统性红斑狼疮患者发生狼疮性肾炎的风险。 19 然而，迄今为止，AGR 与 IGM 复发之间的关联从未被研究过。本研究的目的是评估 AGR 与 IGM 复发之间的关联，并确定该疾病的潜在危险因素。

材料和方法

研究参与者和伦理

本回顾性研究在土耳其的大学附属健康中心 Samsun 教育和研究医院进行。该研究的设计得到了 Samsun Ondokuz Mayis 大学临床试验伦理委员会的批准（OMUKAEK 编号：2022/176，日期：19.04.2022）。回顾了2016年1月至2021年4月病理确诊为肉芽肿性乳腺炎患者的病历。所有患者年龄均在 18 岁以上，无恶性疾病诊断。后来被诊断出患有结核性乳腺炎和韦格纳肉芽肿病的个体被排除在研究之外。男性、随访信息不足的患者以及数据缺失的患者也被排除在外。研究流程图见图1。

：图1 选择患者的研究流程图。

研究数据

用于诊断的病理取样方法包括真切活检、切开活检、乳房节段切除术和细针抽吸细胞学 (FNAC)。患者的临床、人口统计学和放射学特征，包括年龄、体重指数（BMI）、婚姻状况、产次、母乳喂养、最近分娩时间、吸烟状况、病变侧和定位、疾病严重程度和治疗方式。记录下来。还记录了实验室检查结果，例如血清白蛋白、总蛋白、沉降 (ESR)、C 反应蛋白 (CRP) 和血液学参数（中性粒细胞、淋巴细胞、血小板、血红蛋白和白细胞水平）。 AGR、NLR 和 PLR 是通过将相关参数除以彼此来计算的。球蛋白计算为总蛋白-白蛋白。根据 Kaviani 等人 20 的建议，疾病严重程度分为轻度、中度和重度三类。 20

缓解和复发

的定义 IGM 的缓解被定义为主要症状（如乳房疼痛、肿块或乳头溢液）的改善) 和炎症体征（皮肤溃疡和瘘管）完全消失，尽管文献中没有明确一致的缓解定义。复发的定义是在治疗缓解至少三个月后再次出现疼痛、肿块、脓肿和瘘管等主诉。治疗后对侧乳房发生 IGM 也被认为是复发病例。除了分析患者的医院病历外，通过电话询问确认IGM复发。

统计分析

所有分析均通过 SPSS（第 22 版，SPSS Inc.，Chicago，USA）软件包程序进行。学生 t 检验用于正态分布数据，Mann-Whitney U 检验用于非正态分布数据。根据样本大小，对分类变量进行卡方检验或 Fisher 精确检验。 ROC（接受者操作特征）分析用于确定血清蛋白（白蛋白、总蛋白、球蛋白和 AGR）是否是 IGM 复发预测的预后指标。 Youden 指数用于确定 ROC 分析中的最佳截止点。单变量和多变量二元逻辑回归分析用于确定对 IGM 复发有效的风险因素。统计显着性水平被接受为P＜； 0.05。

结果

109 名患者接受了入组评估，其中 85 名最终纳入研究。被诊断为韦格纳肉芽肿性乳腺炎 (n = 2) 和结核性乳腺炎 (n = 1) 的患者、男性 (n = 2)、没有定期随访对照的患者 (n = 11) 以及数据缺失的患者 (n = 8)被排除在研究之外。纳入研究的患者平均年龄（±标准差）为 36.47±9.63 岁（范围 21-73 岁），平均随访时间（±标准差）为 39.99±18.93 个月（范围 6-75个月）。在 18.8% (n = 16) 的患者中观察到复发。此外，89.4%（n = 76）的患者已婚，并且所有这些患者都有至少一次分娩史。绝大多数患者（81.2%，n = 69）有母乳喂养史。分娩和诊断之间的中位时间（±四分位距）为 6±6 年。此外，29.4%（n = 25）的患者是主动吸烟者，研究组的平均体重指数（BMI）为28.1±4.72。患者的人口统计学和临床特征以及血液实验室值显示在表 1 中。该表还显示了有和没有 IGM 复发的患者的比较。

：表 1 IGM 复发组的基线特征和变量

比较 有无复发组的比较显示，在 BMI、产次、母乳喂养、病灶侧、病灶定位、疾病严重程度、随访时间、或治疗方法（p > 0.05，表 1）。然而，复发组的平均年龄显着降低，而吸烟率和未婚率显着升高（分别为 p = 0.019、p = 0.014 和 p = 0.01，表 1）。在实验室参数方面，复发组的白蛋白、球蛋白和 AGR 显着降低，而蛋白质显着升高（p < 0.05）。在其他实验室参数（WBC、CRP、ESR、HB、中性粒细胞、淋巴细胞、PLT）和炎症标志物（NLR 和 PLR）方面没有观察到显着差异（所有 p > 0.05）。

表 2 显示了在预测 IGM 复发中发现的重要参数的敏感性、特异性、PPV、NPV、LR(+) 和截止值。因此，AGR 具有最高的敏感性 (93.7%, 95% CI 67.7–99.6)、特异性 (76.8%, 95% CI 64.8–85.7) 和 LR(+) (4.04, 95% CI 2.58–6.32) 值。白蛋白、蛋白质、球蛋白和 AGR 的临界值分别为 ≤4.15、≥7.35、≥3.35 和 ≤1.179。根据这些临界值，出现和未复发的患者数量如表 3 所示。箱线图显示了白蛋白、蛋白质、球蛋白和 AGR 值在各组之间的分布，以及 ROC 临界点，如图 2 所示。 IGM 复发预测中显着值的 ROC 曲线如图 3 所示。

：表 2 ROC 分析结果和 ALB、蛋白质、球蛋白的灵敏度、特异性、PPV、NPV 和似然比 (+) 值， IGM 复发预测中的和 AGR 参数

：表 3 IGM 复发预测中通过 ROC 分析确定的截止值的成功

：图 2（A）ALB（白蛋白）、（B）蛋白质、（C）球蛋白分布的箱线图

(D) IGM（特发性肉芽肿性乳腺炎）复发组中的 AGR（白蛋白与球蛋白比率）值。星号 (*)：极端异常值是比 Q1-3 * IQR 或 Q3 + 3 * IQR 更极端的数据点。圆圈 (o)：轻度异常值是比 Q1-1.5 * IQR 或 Q3 + 1.5 * IQR 更极端的数据点。

:图 3 (A) ALB (Albumin), (B) Protein, (C) Globulin and (D) AGR (Albumin-to-globulin ratio) 的受试者工作特征 (ROC) 曲线和 ROC 下面积 (AUC) ) IGM（特发性肉芽肿性乳腺炎）复发预测中的值。

我们通过回归分析确定了 IGM 复发的有效参数，结果见表 4。单变量分析确定了婚姻状况（单身或已婚）、吸烟（是或否）、年龄、最后一次分娩的日期和低 AGR 值(≤1.179) 作为 IGM 复发的危险因素。在多变量模型中，吸烟（p = 0.044，OR：4.45；95% 置信区间 (CI)，1.04-18.9）和 AGR 低于 1.179 的截止值（p < 0.001，OR：50.7；95% CI , 5.93–434.1) 出现与 IGM 复发独立相关。

：表 4 为确定在 IGM 复发中有效的风险因素而进行的单变量和多变量二元逻辑回归分析的结果IGM 是一种非哺乳期乳腺炎，由 Kessler 和

Wolloch

在 1972.21 首次描述，因为它无法区分对于乳腺癌和其他乳腺良性疾病，无论是临床还是放射学，病理确认对于诊断都是必要的。 9 虽然以前建议采用手术方法进行治疗，但现在更常见的是药物治疗和联合治疗。 8,22,23 虽然 IGM已被认为是一种自限性和缓慢愈合的良性炎症性疾病，复发和持续症状的发展仍然是该疾病管理中的一个问题。据报道，高达 50% 的患者会复发，需要长期治疗和随访。本研究的复发率为 18.6%，平均随访时间为 39.99 个月，与以往文献一致。2,9,11,22,24,25通过允许个性化的治疗策略，首次诊断和确定预后因素的时间将提高治疗的成功率。因此，需要确定可用于复发风险分类和安全生物标志物的临床因素。本研究评估了可能影响 IGM 复发发展的临床和实验室参数，并且 AGR 水平能够用作复发发展的安全生物标志物。吸烟也被确定为复发的独立危险因素。

AGR 已在许多炎症、自身免疫和恶性疾病中进行了评估，其预后作用已在许多先前的研究中确定。13-19,26 然而，我们没有遇到评估 AGR 和 IGM 之间关系的研究。在本研究中，我们首次在文献中研究了 AGR 在 IGM 患者中的作用。复发组的 AGR 显着降低，ROC 分析的截止值为 1.179。低于该值，在多元逻辑回归分析中，AGR 成为复发的独立危险因素。白蛋白是一种负性急性期反应物，在炎症和恶性疾病中其合成减少。27,28 相反，在感染和慢性炎症的情况下，球蛋白会增加。因此，可以预期 AGR 会减少炎症状况。这一预测表明，AGR 可用于 IGM 患者和 IGM 复发的预测。

本研究还评估了 WBC、CRP 和 ESR 等实验室参数以及炎症生物标志物 NLR 和 PLR，但未发现这些与复发之间存在显着关系。与我们的研究结果相反，评估复发性 IGM 的研究观察到 NLR 和 IGM 复发之间存在显着关系。 10,11,29 然而，这些研究中的患者人数分别为 55、41 和 59，低于目前的学习。此外，中性粒细胞和淋巴细胞值是动态的，可能每天都在变化。根据血液样本是在入院时采集还是在病理诊断后治疗前采集的，这些值也可能存在差异。在本研究中，所有实验室参数均根据首次入院时的值计算。然而，在提到的其他研究中，这些参数是基于手术或药物治疗前测量的值。

本研究中患者的平均诊断年龄为 36.47±9.63 岁。这一发现与之前的文献一致，表明大多数患者处于育龄期。2、6、24、25、30-33 单变量分析显示，年龄与复发显着相关（p = 0.023），发现复发发生在年轻的时候更频繁。然而，这一发现在多变量分析中并不显着。此外，两组的平均年龄都在第三个十年，可以认为在临床上不显着。在婚姻状况方面，本研究中的绝大多数患者（89.4%）已婚，这与文献中的许多其他研究相似。 11,34 然而，有趣的是，复发组中单身的比例在统计学上显着高于在非复发组中（31.3% vs 5.8%，p = 0.01）。虽然我们无法完全解释这种差异，但结婚率随着年龄的增长而增加。与复发组患者年龄较小的同时，该组中单人的比例也较高。

与之前的研究一致，我们研究中的大多数患者至少生育过一次 (89.4%) 并且有母乳喂养史 (81.2%)。2,3,35 同样与之前的许多研究一致，这些因素没有对复发的影响。 9,31,33 然而，文献中也有研究报告妊娠和母乳喂养与复发之间存在统计学上显着的关系。 2,33,35 与之前文献中的研究结果相反，在这项研究中，最近一次分娩和诊断的时间是六年。被诊断患有 IGM 的患者是在分娩后的最初几年内。6,9 我们推测，本研究与其他研究在最近分娩方面的差异可能是由于一些处于哺乳早期的患者被误诊为哺乳期乳腺炎在我们的研究中，或本研究中的患者由于地区差异而稍后到医院就诊。尽管复发组到最近一次分娩的时间在统计学上显着缩短，但这并不被认为具有临床意义，因为这两组都在哺乳期之外大约五年或更长时间。

吸烟与 IGM 之间的关系尚不确定。尽管 Al-Khafaff 等人提出吸烟与 IGM 无关 36，但其他研究已将吸烟描述为 IGM 复发的重要危险因素。 2,37,38 先前研究中 IGM 患者中吸烟者的比例从 16.7% 到77.8%.4,36,39 目前的等效数字为 29.4%，在复发组中明显更高。此外，逻辑回归多变量分析确定吸烟是复发的独立危险因素。然而，其他研究未观察到吸烟与 IGM 复发之间存在显着关系。25,34

文献中很少报道双侧性，并且 IGM 通常见于单侧。6,20,30 本研究中的所有患者在治疗时均出现单侧症状初步诊断时间。由于治疗后随访期间对侧乳房出现新病变，仅2例被视为双侧。然而，在本研究中，左右乳房的病变几乎相同（50.6% vs 49.4%），并且受累侧对复发没有影响。 Emre 等人也报道了类似的发现。 34 在病变定位方面与文献一致，上象限是本研究中发病率最高的区域，为 52.9%。 7,34 然而，有复发与病灶定位无明显关系。

超声引导的 tru-cut 活检是本研究中最常用的诊断方法，占 57.6%。值得注意的是，这种方法能够提供高度准确的诊断，并且比手术活检（切除-切口）具有更少的侵入性和更少的疤痕。尽管 FNAC 在乳腺病变的初步诊断中的使用正在增加，但仍存在争议，因为它需要有经验的细胞病理学家，并且尚未完全确定确切的细胞学诊断标准。 40 此外，据报道 FNAC 的诊断能力是低的。由于这些原因，FNAC 是本研究中使用最少的诊断方法。

本研究中的患者根据临床和放射学发现并使用 Kaviani 等人建议的分类，将患者分为三个疾病严重程度。因此，大多数病例被评估为轻度或中度（85.6%，n = 71），并且没有显着发现疾病严重程度与复发之间存在相关性。同样，在 Huang 等人对 41 名 IGM 患者的回顾性研究中，虽然 21 名患者（51.2%）属于重症组，但也未观察到疾病程度与复发之间存在显着关系。

31 IGM 首次描述半个世纪后，关于其治疗仍没有明确的共识。 3,8,34,41,42 研究报告的对类固醇和免疫抑制剂治疗的良好反应表明，该疾病是一种免疫疾病而不是外科疾病，药物治疗占主导地位。 22 ,23 本研究确定了六种不同的治疗方案，仅 15.3% 的病例采用了手术方法（SM 和 SM + 类固醇），而 38.8% 的患者在脓肿引流后接受了抗生素治疗，17.6% 的患者接受了观察治疗只要。甲氨蝶呤已在复发病例、对类固醇治疗耐药的病例或需要减少类固醇剂量的病例中给予。另一方面，在本研究中，治疗选择与 IGM 复发之间没有发现统计学上的显着关系。同样，其他调查影响 IGM 复发因素的研究发现，尽管治疗分类不同，但所应用的治疗方法对复发没有影响。2,24,31

我们的研究存在一些需要考虑的局限性。首先，由于研究的回顾性，一些患者数据无法访问或不得不排除，导致纳入的患者数量相对减少。其次，由于文献中缺乏共识，所应用的治疗方案不依赖于特定的算法，而是基于医生的偏好。最后，这项研究是在单中心进行的，这一事实使得我们的研究结果难以概括。由于这些原因，因此需要更大样本量和标准治疗算法的进一步前瞻性、多中心研究。

结论

本研究结果表明，首次入院时AGR值低于1.179的IGM患者和吸烟者更容易复发，应告知这些患者复发风险，并应更密切地进行个性化治疗。